外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-文庫吧在線文庫
【正文】 劑 ? 乙酰膽堿酯酶抑制劑，又稱抗膽堿酯酶藥 ? 不與膽堿能受體直接作用，屬間接擬膽堿藥 ? 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑在臨床上用于 ? 治療重癥肌無力和青光眼 ? 新上市的 老年性癡呆癥 26 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 N +OCC H 3ON HNH is O C G luOS e rO HN +O HN HNH is O C G luOS e rOCC H 3ON HNH is O C G luOS e rOOHHC H 3C ON HNH is O C G luOS e rO HAChAChE 可逆復(fù)合物 乙?；? 廣義堿催化乙 酰化酶的水解 游離酶 27 溴新斯的明 ? 溴新斯的明 (neostigmine bromide) ? 溴化 N， N， N三甲基 3[(二甲氨基 )甲酰氧基 ]苯銨 ? 3[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]N, N, Ntrimethylbenzenaminium bromide N + ( C H 3 ) 3 B r ONOH 3 CC H 328 結(jié)構(gòu)特點 ONON+氨 甲 酸 酯芳 環(huán) 部 分季 銨 堿 部 分. XX = B r , C H 3 S O 429 發(fā)現(xiàn) 二甲氨基甲酸酯不易水解 芳香銨代替三環(huán)結(jié)構(gòu) 季銨基降低中樞作用，增強膽堿酯酶選擇性 毒扁豆堿 physostigmine 30 毒扁豆堿 ? 毒扁豆堿 (physostigmine) ? 從西非洲出產(chǎn)的一種毒扁豆中提取得到 ? 臨床上第一個抗膽堿酯酶的藥物，治療青光眼 ? 選擇性低，毒性大，已少用 31 溴新斯的明的合成 ? 間氨基苯酚為原料，經(jīng)甲基化，酯化，季銨化即得到本品 HO NH2HO NNaO NONON(CH3)2SO4 NaOH (CH3)2NCOCl BrCH3 32 理化性質(zhì) ? 鑒別反應(yīng) ? 加 NaOH溶液，加熱水解生成間二甲氨基酚鈉鹽，加入重氮苯磺酸試液，偶合成偶氮化合物顯 紅色 NaO NN a O NNNS O 3 N aNaOH NNCl SO3aNaOH 33 吸收與代謝 ? 溴新斯的明口服后在腸內(nèi)有一部分被破壞 ? 口服劑量遠大于注射劑量 ? 代謝產(chǎn)物是酯水解產(chǎn)物 ? 溴化 3羥基 苯基三甲銨 ? 口服后尿內(nèi)無原型藥物排出 34 作用機制 ? 乙酰膽堿酯酶可逆性抑制劑 ? 也是乙酰膽堿酯酶的底物 ? 催化反應(yīng)的第二步，釋放出原酶和氨基甲酸的速度比乙酰膽堿慢 (幾分鐘 vs 幾十毫秒 ) 35 作用 ? 新斯的明臨床上用于 ? 重癥肌無力 ? 手術(shù)后腹氣脹 ? 尿潴留 ? 劑型 ? 溴新斯的明供口服 ? 甲硫酸新斯的明供注射 36 同類藥物 毒扁豆堿physostigmine 溴吡斯的明 pyridostigmine bromide 芐吡溴銨 benzpyrinium bromide 毒性只有溴新斯的明的 1/5 37 不可逆膽堿酯酶抑制劑 ? AChE被一些特殊基團?；傻孽ゲ灰姿? ? 在相當長一段時間酶處于失活狀態(tài) ? 使體內(nèi) ACh濃度增高 ? 引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終死亡 ? 常用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒氣 38 殺蟲劑 對酸磷 苯硫磷 馬拉硫磷 39 軍用毒氣 塔崩 沙林 梭曼 40 非典型的抗膽堿酯酶藥 ? 典型的抗膽堿酯酶藥 ? 藥物本身是膽堿酯酶的底物 ? 非典型的抗膽堿酯酶藥 ? 藥物不是膽堿酯酶的底物 ? 可逆性的占據(jù)酶的活性部位，使之在一定時間內(nèi)不能催化乙酰膽堿的水解 ? 主要用于治療阿爾茨海默癥和老年癡呆 41 他克林 tacrine NOOOHCl鹽酸多奈哌齊 donepezil hydrochloride 42 本節(jié)重點藥物 ? 溴新斯的明 ? AChE可逆性抑制劑 ? 間接作用的擬膽堿藥 ? 代謝產(chǎn)物是水解產(chǎn)物 ONON +B r 43 第二節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 44 抗膽堿藥的分類 ? 抗膽堿藥按作用部位分類 ? M受體拮抗劑 ? 抑制腺體分泌，散瞳，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌 ? N受體拮抗劑 ? N1受體阻滯劑 ? 降血壓 ? N2受體阻滯劑 ? 肌肉松弛藥，輔助麻醉 45 硫酸阿托品 ? 硫酸阿托品 (atropine sulphate) ? 茄科生物堿類 M受體拮抗劑 NOO HO2H2S O4 H 2 O46 結(jié)構(gòu)特點 ? 莨菪醇和莨菪酸形成酯稱為莨菪堿(hyoscyamine) ? 又名天仙子胺 ? * 手性碳，阿托品是莨菪堿的外消旋體 莨菪醇 莨菪酸 * 47 托品 Tropine的立體化學 N1 2345678 NO HHNO HH椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象 托烷（莨菪烷） Tropane 有兩個手性碳原子 C1和 C5， 但由于內(nèi)消旋而無旋光性。 CR 1R 3R 2 X ( C ) n N +R 4R 563 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。臨床用作麻醉輔助藥。 ? 非去極化型 （ nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與 N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與 N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。兩個季銨氮原子間隔 10~12個碳原子是活性必需的。但?碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。使?效應(yīng)增強最有效的取代基為 異丙基、叔丁基和環(huán)戊基 。還可用發(fā)酵法制取。 ++SO OO. 2NO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3N H 3 C OH 3 C OO C H 3H 3 C OC H 3O OO OH 3 C86 阿曲庫銨的同型藥物 H3C OC H3NO C H3O C H3HOOH3C OH3C OO C H3O C H3H3CNH3C OOO C H3O C H3O C H3OHH3C O++2 C l++2 C lH3CH3C OH3C OC H3NHO C H3NO C H3OHOOOO C H3H3C OO C H3H3C O O C H3O C H3D o x a c u r i u m C h l o r i d eM i v a c u r i u m C h l o r i d e87 泮庫溴銨 Pancuronium Bromide ? 1， 1?[3?， 17?雙 （乙酰氧基） 5?雄甾烷 2?，16?二基 ]雙 [1甲基哌啶鎓 ]二溴化物 ? 5?雄甾烷雙季銨衍生物 ? 無雄性激素作用
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