【正文】 本量計算得出每個治療組 300 位受試者，那么至少需要增加 75 人， 每組總?cè)藬?shù)為 375 個受試者。諸多研究表明某些實體疾病癥狀能夠?qū)Π参縿┊a(chǎn)生可測的效應(yīng)，這些情況包括血壓的降低，術(shù)后疼痛的減輕，精神癥狀的緩解，例如焦慮、憂郁、廣場恐怖、精神分裂等等。當(dāng)申辦者將試驗藥與安慰劑或者另一陽性藥做比較研究，必然期望研究結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)顯著性從而支持試驗藥有效的結(jié)論。區(qū)別兩組 分的差異的臨床意義仍需醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的判斷。（例如重型感染患者，特定的治療效果肯定）。 有時安慰劑和陽性對照藥同時用于一個試驗中，從而設(shè)置 3 個治療組。此對照類型的研究，其試驗結(jié)果將和相似癌癥病人的未經(jīng)治療的普通人群的緩解率和死亡率進(jìn)行比較。 臨床試驗中減少偏倚的兩個最主要途徑即為盲法和隨即化的方法。 隨機化 隨機化是指將受試者隨機分配到各個處理組中的過程。研究者及研究點的工作人員僅僅知道受試者隨機 號，并不知道后續(xù)的具體處理方式，相應(yīng)的隨機分配表的內(nèi)容更是處于封閉的狀態(tài)。而如果他們獲知這些信息，則對于處理分組的盲態(tài)將遭到破壞，從而給研究結(jié)果帶來偏倚，這也就大大削弱了隨機化以及盲法給臨床試驗所帶來的益處。（見表 3） 表 3 ：平行設(shè)計類型的研究 CRA 工作手冊 Group 1 Drug A Group 2 Drug B Start Finish 此種類型的研究在數(shù)據(jù)處理時，各個處理組間將進(jìn)行相互間的兩兩比較。這種設(shè)計類型常用于有關(guān)生物利用度的臨床試驗中，其中可在兩階段的處理間設(shè)置十倍或者以上藥物半衰期的洗脫期，對這種殘留效應(yīng)進(jìn)行消除。如果研究方案撰寫認(rèn)真，且設(shè)計合理，則研究中收集到的數(shù)據(jù)將更為合法和有效，更容易被包括 FDA 在內(nèi)的科學(xué)團(tuán)體所接受。對一個 CRA 來說，沒有其它文件比方案顯得更為重要，更需要充分理解。 I 期臨床試驗的方案通常比 II 期和 III 期臨床試驗形式更靈活，但卻不如 II 期和 III 期詳 細(xì)。大部分申辦者都有自己的獨特的程序來確定此編號，依據(jù)編號同時能確定方案和此臨床試驗。概述通常有 1 到2 頁，包括： 方案標(biāo)題，重復(fù)上面所提到的標(biāo)題。 例如：完整的試驗周期為 12 周 預(yù)期的最大的受試者數(shù)量：總的參與試驗的受試者數(shù)量，例如：每組將有440 例受試者，總數(shù) 880 例。導(dǎo)言通常包括： 有關(guān)試驗藥品的簡單討論，包括有關(guān)的臨床需求及藥物應(yīng)用的基本原CRA 工作手冊 理。 主要結(jié)局變量通常為反映療效的某些關(guān)鍵指標(biāo)，次要結(jié)局變量通常包括次要療效指標(biāo)及安全性指標(biāo)。 在某些臨床試驗中，一些受試者滿足基本入組條件，進(jìn)入到篩選期。相對于研究者自行起草知情同意書，給研究者提供一個現(xiàn)成的知情同意書草稿更為妥當(dāng)。 ? 說明需要中止的伴隨用藥。 ? 給藥途徑，包括所有重配藥品和個體化給藥準(zhǔn)備的特殊說明 。一般應(yīng)提供相互作用數(shù)據(jù)。 ? 明確每次隨訪可接受的時間誤差范圍或者說“治療窗”。不同的臨床評估應(yīng)與所提供的初始觀察資料相關(guān)聯(lián)。 ? 不良事件 應(yīng)當(dāng)單列說明不良事件和不良事件報告。注意本節(jié)內(nèi)容應(yīng)與知情同意書保持一致。監(jiān)查員所監(jiān)察的每一項研究，他 /她必須理解方案并知道應(yīng)如何保證研究過程中依從方案。因此，各公司之間 CRF 參與制作 CRF 的程度是不同的。盡量使用那些在以往的研究中證實有用的方法。很多公司成功地用“模塊化”方法處理表格設(shè)計的問題。這不但節(jié)省了設(shè)計時間，而且還可為數(shù)據(jù)管理預(yù)定模塊，還節(jié)省了其他時間。在美國百分之八十八的資料收集仍然是在紙質(zhì)表格上進(jìn)行的 9。如果沒有模塊目錄、或者模CRA 工作手冊 塊沒有包含全部所需內(nèi)容，那么必須列出收集其他資料所需的項目內(nèi)容。 最好的辦法是先設(shè)計一下一頁最適合包括多少內(nèi)容、數(shù)一數(shù)項目數(shù)量，然后每頁都保持在這個數(shù)量的 10%以內(nèi)。雖然不能確定為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象，但可推測這是由于填寫表格時眼疲勞造成的。在翻譯過程中注解的真正意義常常都消失或曲解了。如果在表格中除了需要填寫的地方外，都使用底紋，就可使得填寫項更加清楚、幾乎可以消除漏報錯誤。各種方法都有優(yōu)缺點，每位受試者所需的頁數(shù)會限制某些裝訂的選擇，可選擇的主 要方式有： ■ 訂書釘裝訂 這種方法簡單、價宜，但僅能用于每本冊子的表格數(shù)不多時。各頁都容 易取出、便于填寫，但也容易遺失或放錯。在夾子中提供一個墊板插頁也有好處，在非碳復(fù)寫紙上填寫資料時可用墊板來分隔不同頁，以免其他頁受影響。 由于預(yù)先不知道各個研究機構(gòu)的收錄速度、同時許多機構(gòu)也沒有過多的地方用于儲存，因此常常一次只是供給少量的 CRF 冊子。他告訴我們不要那樣去思考，因為靈丹妙藥是很罕有的，反而，通常是持續(xù)不斷的小改進(jìn)才能成就大的改善。由于 CRA 在他們監(jiān)查的每一個研究機構(gòu)內(nèi)都要涉及這些內(nèi)容，他們應(yīng)該對涉及的問題和方法有良好的理解。交叉設(shè)計也會采用，特別是在生物利用度試驗中。 ? 盡可能將各模塊標(biāo)準(zhǔn)化、并采用標(biāo)準(zhǔn)化模塊。 Beecher, . (1954). A study of placebo response. American Journal of Medicine, 16, 770779. 3. Klerman, ., amp。 ? 注意各種好的和壞的設(shè)計特點，不斷改進(jìn)你的表格。 ? 試驗方案的編寫通常需要一組人的合作，包括醫(yī)學(xué)監(jiān)查員、統(tǒng)計員和其他人員。歷史對照也有采用，但采用機會要少得多。協(xié)助公司發(fā)揚好的設(shè)計風(fēng)格、摒棄不良設(shè)計理念。 其余事項 病例報告表的設(shè)計制作是一項復(fù)雜而費時的工作。 預(yù)定、保管和運送 CRF 在決定需要預(yù)定多少本病例報告表時，記住扔掉多余的表格比研究途中再次補充預(yù)定表格費用會低些。 一旦確定了裝訂方法，下一步就要考慮各頁的排列。 ■ 螺環(huán)裝訂 這種裝訂使用方便（各頁可攤平），但表格的厚度不應(yīng)超過 厘米，否則螺環(huán)也容易破裂。首先須決定是否采用非碳復(fù)寫紙。許多CRF 的設(shè)計者有意減少病例報告表上的白邊、意圖減少注解。 敘述項目 應(yīng)盡可能使用數(shù)字或選擇項目來收集資料。 項目內(nèi)容在頁面上的布局 以前在設(shè)計表格時 幾乎從不考慮應(yīng)在頁面哪些位置放置哪一些特定項目。每張表格都應(yīng)有地方簽名和簽署日期 ，通常是在頁面底部頁腳內(nèi)。確定這點后，就可開始表格的設(shè)計步驟。如果使用電子表格，通常用電子數(shù)據(jù)搜集（ EDC）軟件來制作 CRF。還有一些其他操作如心電圖，運動試驗等的資料在不同疾病領(lǐng)域常規(guī)收集。監(jiān)察員在監(jiān)察過程中處于非常有利的地位來監(jiān)察 CRF 的質(zhì)量，因此他們應(yīng)當(dāng)將那些易于出錯或相對不出錯的表或表的某些部分記錄下來，這些信息可與參與設(shè)計 CRF 的人員分享。方案的制作花費了大量時間和精力，而 CRF 有時幾乎是一閃念之間就完成了。 單獨提病例報告表使人聯(lián)想到成堆的文件和似乎無休止的修訂。 附錄用于詳細(xì)說明那些置于方案正文中易引起混淆的內(nèi)容。 ? 說明原始文件如何使用、處理。適當(dāng)和可能的條件下進(jìn)行定量描述（例如，指明在測定“休息”血壓之前應(yīng)當(dāng)休息 15 分鐘）?？梢钥紤]將階梯式減量計劃列表說明。應(yīng)包括全部的操作計劃，能夠粗略顯示每次隨訪發(fā)生的事件，進(jìn)行的操作、觀察和評價。具體說明給藥與進(jìn)食的時間關(guān)系。 ? 通用名，化學(xué)名和商品名（已知的情況下） ? 安慰劑成分 ? 以通用名描述劑型及組分。 關(guān)于弱勢群體的明確說明應(yīng)包括在內(nèi)，例如未成年人等。 ? 受試者入組 此部分應(yīng)確定受試者入組，若為隨機研究，此部分內(nèi)容通常就是有關(guān)隨機化過程的描述。 ? 受試者的選擇 這部分應(yīng)包括對受試人群描述，指出納入受試者的人數(shù)，還應(yīng)闡明最大受試者人數(shù)與方案規(guī)定的最少受試者人數(shù)之間的區(qū)別。 服用劑量及給藥途徑的基本原理，要列舉支持?jǐn)?shù)據(jù)。 ? 導(dǎo)言：導(dǎo)言應(yīng)該明確做此項試驗的原因，并輔以有關(guān)既往研究和總體研究計劃的描述。 試驗設(shè)計：關(guān)于設(shè)計的簡單描述，例如單劑量，多劑量， 預(yù)試驗 ，安全性，有效性，隨機，單盲或雙盲，或開放臨床試驗，平行或交叉對照等。 申辦方監(jiān)查員：應(yīng)該有監(jiān)查員的姓名和聯(lián)系方式 主要研究者：臨床試驗主要研究者的姓名和聯(lián)系方式 有些方案包括統(tǒng)計學(xué)家，臨床研究助理，研究者、協(xié)調(diào)者、實驗室人員。 FDA 為臨床試驗方案制定了一個基本要求，規(guī)定方案至少要包括一下內(nèi)容： 試驗?zāi)康? 每個研究者的姓名、地址及資格培訓(xùn)狀況等 在研究者指導(dǎo)下工作的輔助人員姓名 CRA 工作手冊 進(jìn)行試驗的場所 倫理委員會的名稱及聯(lián)系方式 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 要達(dá)到試驗預(yù)期目的所需要的病例數(shù) 研究的設(shè)計類型，如果使用對照組，應(yīng)包括對照組的類型） 減少試驗偏綺的方法（通常是隨機和盲法） 計算用藥劑量的方法，最大劑量和給藥周期 1 已有的觀察及測量方法的描述 1 觀察臨床試驗用藥品的作用和降低對受試者風(fēng)險的方法（實驗室評價，操作程序等） 這些是 FDA 對臨床試驗方案的最低要求，幾乎所有的方案都包括另外的內(nèi)容。 方案內(nèi)容： 每份方案都有自己獨特之處，各公司的版本都不盡相同，甚至同一公司不同的作者設(shè)計的也不盡相同。研究CRA 工作手冊 方案是臨床試驗中最為基本的工具，在每一次的監(jiān)查工作中都會用到。當(dāng)設(shè)計的基本要素得以確定之后，就可開始方案的撰寫。一個交叉設(shè)計的最簡單形式見表 4。如果對研究設(shè)計方面有進(jìn)一步了解的興趣，可參閱 Bert Spilker 編寫的《 the Guide to Clinical Trials》一書。隨機化分組有時以區(qū)組為單位，每個區(qū)組中每一處理組都含有相同的受試者人數(shù)。見表 1。如果不能使處理組形式保持完全一致，可選擇某個與研究本身無關(guān)的人員負(fù)責(zé)試驗的實施，而研究者仍能保持盲態(tài)，從而不對受試者的評估產(chǎn)生影響。 在臨床試驗中，任何能夠?qū)υ囼炇┘佑绊懙娜藛T，包括申辦者、研究者、監(jiān)查員以及受試者，都有可能給試驗帶來某種偏倚。因為大部分受試者更愿意接受陽性藥物的治療，這種對照方案在臨床研究中被更為經(jīng)常的采用。 陽性藥物對照 一旦由于倫理學(xué)方面的原因安慰劑不能使用，則可能選擇另一個陽性藥物作為對照。 以下我們將討論三種主要的對照類型：安慰劑對照，陽性對照，歷史對照。臨床上的實際結(jié)論，必須以研究中所采納的具體變量為依據(jù)。我們須意識到所有的受試者均可從 試驗中獲得完全相同的此類安慰效應(yīng)，通過接受大量的檢查，頻繁的訪視，和相關(guān)人員給與的極大關(guān)注?，F(xiàn)實的情況是，患者往往能夠?qū)Π参縿┊a(chǎn)生戲劇性的療效反應(yīng)。 計算得出的樣本量大小，表明需要多少受試者用于最終的有效分析。這種效應(yīng)的估計值也就越來越準(zhǔn)確，而樣本 的大小越容易被計算。例如，根據(jù)預(yù)計研究藥物對 70％的受試者有效，而對照藥對 50％的受試者有效， 則效應(yīng)大小 為 20％。后續(xù)的資料多為帶注解的提綱或輪廓形式，以便對上述各類文檔設(shè)計中需要進(jìn)行重點考慮的方面進(jìn)行說明。 ? 每年至少對研究做一次后續(xù)審查。 ? CRF Part 56 列出了有關(guān) IRB 的規(guī)定。另外，審查 FDA 監(jiān)管品種（藥物、生物制品、醫(yī)療器械）的 IRB 至少要有一位醫(yī)生。首次審查的項目也會有例外可以做快速審查的，但正常情況下 CRA不會涉及這些研究。如果到期前沒有獲得再次批準(zhǔn)，研究即不可再繼續(xù)進(jìn)行，否則就違反了有關(guān)規(guī)定。 IRB 會根據(jù)這些資料來決定允許研究繼續(xù)進(jìn)行。這種例外也非常少見。 5． 研究者報告責(zé)任 整個研究過程中，研究者必須向 IRB 報告對方案的任何修改和變動。委員會在初次審查時將開會討論并決定是否接受該研究。例如，在加利福尼亞州和馬薩諸塞州有一些規(guī)定是高于聯(lián)邦政府相關(guān)規(guī)定的。同樣數(shù)量補償?shù)慕鹪谀撤N情況下可能帶強迫性，但在另一情況 下卻是可以接受的。知情同意書的具體內(nèi)容，將在下一章討論。在進(jìn)行這樣的評估時， IRB 僅考慮那些可能直接由研究產(chǎn)生的收益和風(fēng)險，應(yīng)排除即使不參加試驗（只接受該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療時）、受試者也可能遇到的風(fēng)險和受益。 有時，主辦人或研究者可能會擔(dān)心將研究評審交給由非本地的、與研究機構(gòu)、研究者或社區(qū)不熟悉的 IRB。 CRA 工作手冊 如果研究者附屬于某個設(shè)有 IRB 的機構(gòu)（醫(yī)院或大學(xué)，等等），且該研究者在此機構(gòu)進(jìn)行試驗或試驗的一部分，那么他（她）通常必須使用本機構(gòu)的 IRB。 我們的討論會集中在 IRB 和美國對 IRB 及研究者的法律法規(guī)上。 21CFR 第 56 篇包含了有關(guān)IRB 的規(guī)定。CRA 工作手冊 CRA 工作手冊 第一章 主要編譯： 陳有和（ J_chen, 香港）， 曾石（ Harry97，成都）， 許文成（狼行天下，北京），楊明（ melodydodo，南京） 任科（ Reako,北京），