【正文】 第六周 結(jié)束（第八周） 知情同意書 * 病史 * 體格檢查 * * * 實(shí)驗(yàn)室檢查 * * * * * * 心電圖 * * 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) * * 一般評(píng)價(jià) * * * * * * 安全性評(píng)估 * * * * * * 發(fā)藥 * * * * * 治療結(jié)束評(píng)估 * 研究操作與觀察 本節(jié)將給出每次隨訪所需要進(jìn)行的操作 。 ? 若研究用藥需減量停藥，則需精確描述停藥過程，包括具體說明劑量的調(diào)整和遵循的時(shí)間表。 ? 討論非標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具或程序的準(zhǔn)確度、精密度和相關(guān)性，可以適當(dāng)引用參考文獻(xiàn) ? 對(duì)需要進(jìn)行評(píng)估的特殊情況和需要使用特殊的設(shè)備進(jìn)行說明。如果備有詳細(xì)說明則指出其位置（如研究手冊(cè)，附件等）。 附錄 。 CRF 使數(shù)據(jù)收集達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化并確保數(shù)據(jù)滿足研究可能遇到的醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、法規(guī)和數(shù)據(jù)處理的需要。 病例報(bào)告表設(shè)計(jì)和制作 不幸的是，申辦者常常因?yàn)樗麄儧]有對(duì) CRF 的設(shè)計(jì)和制作予以足夠的重視而導(dǎo)致嚴(yán)重問題。 與時(shí)俱進(jìn)方能做出好的病例報(bào)告。有一些關(guān)于受試者的數(shù)據(jù)無(wú)論研究藥物 和疾病是什么通常都會(huì)收集，例如首頁(yè)信息，人口學(xué)資料，實(shí)驗(yàn)室檢查和體格檢查。 CRF 的媒介選擇 首先必須決定是用紙質(zhì)還是電子表格。完成這點(diǎn)的最好辦法就是通篇閱讀試驗(yàn)方案、列出所有需要的數(shù)據(jù)、記住表格必須收集這些數(shù)據(jù)、這些數(shù)據(jù)還應(yīng)該便于進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆治觥Ｋ斜砀竦捻?yè)腳都應(yīng)注明“保密”。成直線排列，可便于輸入數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)遺漏。例如：假設(shè)該頁(yè)是收集 體格檢查和生命體征結(jié)果的，那么收集眼部檢查結(jié)果的模塊就不放應(yīng)在該頁(yè)中間。 CRA 有責(zé)任向研究機(jī)構(gòu)工作人員解釋怎樣在病例報(bào)告表上使用注解。 CRF 的裝訂 表格設(shè)計(jì)好后，還需作一個(gè)重要決定：怎樣“包裝”表格。這種裝訂不便于使用，因?yàn)椴荒芷綌偞蜷_、裝訂也易裂開。三環(huán)夾是裝訂 CRF 最常用的方法。記住：使資料記錄人的工作盡可能容易和方便，可以減少差錯(cuò)、減輕申辦者的工作量。如 果在每本 CRF 的扉頁(yè)內(nèi)都有怎樣再次預(yù)定表格的資料、供機(jī)構(gòu)人員參考，也許會(huì)有幫助。做好記錄。 ? 在臨床試驗(yàn)中經(jīng)常采用安慰劑對(duì)照和有效品對(duì)照。 ? CRA 必須對(duì)所他們監(jiān)查的每項(xiàng)研究的試驗(yàn)方案都有充分的了解。 ? 扔掉多余的表格比再次預(yù)定表格常會(huì)更省錢，預(yù)定數(shù)量最好比你計(jì)劃收錄受試者人數(shù)多百分之二十至二十五。 Cole, . (1965). Clinical pharmacology of imipramine and related antidepressant pounds. Pharm。 ? 采用底紋、對(duì)齊和限制每頁(yè)的項(xiàng)目數(shù)能有效減少差錯(cuò)。 ? CRA 應(yīng)該熟悉臨床試驗(yàn)中的常用設(shè)計(jì)和專業(yè)名詞、以及采用各種不同方法的原因。 本章要點(diǎn) 1． 研究設(shè)計(jì) ? 確定研究的樣本大小，應(yīng)根據(jù)預(yù)期效果大小、 變異性 和效能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。因此，作為 CRA，CRA 工作手冊(cè) 在你監(jiān)查你的研究時(shí)，注意常出現(xiàn)哪種錯(cuò)誤以及在哪里出現(xiàn)。許多大一點(diǎn)的印刷廠能夠直接發(fā)運(yùn)給研究機(jī)構(gòu)，可以節(jié)省申辦者的時(shí)間和儲(chǔ)存空間。 還有二樣其他有用的東西可包括在病例報(bào)告表內(nèi)，就是試驗(yàn)方案中的行動(dòng)計(jì)劃表和日歷表，這樣接觸受試者的工作人員在安排受試者的下次方式時(shí)，可隨手取得行動(dòng)計(jì)劃表、也不必再尋找日歷表。這種裝訂體積大、也較貴。可以在各個(gè)地方裝訂。 跨訪視表格 最難設(shè)計(jì)的表格就是那些收集跨訪視資料的表格，例如不良事件和合并用藥報(bào)告表， 針對(duì)這些情況設(shè)計(jì)表格時(shí)需要特別小心。另一方面，又可能找不到比注解更好的辦法來(lái)記載所發(fā)生的情況。 另一個(gè)需要考慮是使用邏輯布局來(lái)排列表格上項(xiàng)目。 字體大小 使用容易閱讀的字體和大小。在做版面設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮一些內(nèi)容： 頁(yè)眉和頁(yè)腳內(nèi)容 在所有表格上均應(yīng)該有標(biāo)準(zhǔn)的頁(yè)眉內(nèi)容。針對(duì)紙質(zhì)表格所討論的許多概念和原則也適用于電子表格。 CRF 中使用的專業(yè)名詞 記住堅(jiān)持使用標(biāo)準(zhǔn)的專業(yè)名詞，這些名詞應(yīng)與醫(yī)生用的相似。這種方法，既有標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)點(diǎn)，又能捕捉和利用組織的經(jīng)驗(yàn)。從知識(shí)水平更高信息更靈通的那些中心獲得建議。但是， CRF 設(shè)計(jì)對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量非常重要，因此 CRA 應(yīng)當(dāng)知道 CRF 設(shè)計(jì)和制作過程中的問題。 方案寫好后就可以制作病例報(bào)告表，下一節(jié)將討論相關(guān)的問題。 參考文獻(xiàn) 。 11 章將具體討論關(guān)于不良事件的問題。 ? 如果需要對(duì)某一操作程序或評(píng)估工具做具體說明，可以考慮在本節(jié)中做一般描述而在附錄 中具體說明。這是指較計(jì)劃隨訪CRA 工作手冊(cè) 時(shí)間提前或滯后的可接受的時(shí)間范圍，如計(jì)劃隨訪 日加減兩天。 若基于伴隨用藥進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)則應(yīng)在本節(jié)指出，并參考分析計(jì)劃。靜脈注射方式給藥還要規(guī)定給藥速率。 替換 應(yīng)當(dāng)明確脫落的受試者是否可被替換，以及與替換相關(guān)的條件。 知情同意書在前面的章節(jié)已經(jīng)詳細(xì)討論。在此期間，需要進(jìn)一步進(jìn)行各種檢查（例如體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查），以最終確定受試者是否滿足入選標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)?zāi)康脑谟诎l(fā)現(xiàn)差異性還是相似性也需進(jìn)行明確的說明。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型及主要結(jié)局變量的描述，包括其選 用的基本原理。 中心數(shù)目：如果明確 ，應(yīng)記錄 ? 摘要：摘要是可選則性的。 研究目的：陳述此項(xiàng)研究的主要目的。 例如： 12AB345/0021， 12AB345 代表藥品， 0021 代表方案 IND 編號(hào)：藥品的 IND 編號(hào)，代表臨床試驗(yàn)是在 IND 指導(dǎo)下進(jìn)行的。因?yàn)?I 期臨床試驗(yàn)是臨床研究的早期，關(guān)于藥物作用于人體的機(jī)理還不是很明確。（如果 CRA 不能完整的理解研究方案，將是研究人員最為惱火的事情。 CRA 們幾乎無(wú)法獨(dú)立撰寫完整的方案，但是內(nèi)部的 CRA 們可能會(huì)被要求撰寫方案的一部分，或者負(fù)責(zé)起草方案。交叉設(shè)計(jì)類型存在很多的改良型式，但其通用前提條件均保持一致。 交叉設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)稍顯復(fù)雜，其中的每一組受試者都要接受全部?jī)煞N處理。臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)化及盲法往往同時(shí)被采用，兩者共同形成了避免偏倚產(chǎn)生的最佳屏障。 A、 B 兩個(gè)處理組在經(jīng)隨即化分組處理后，形如表 2所示。隨即化操作通常借助于電腦程序產(chǎn)生的隨機(jī)編碼表來(lái)實(shí)現(xiàn)，隨機(jī)化分組可以保證受試者以無(wú)規(guī)律（隨機(jī)）的方式分配到處理組，從而減少臨床試驗(yàn)中的偏倚。 盲法： 盲法是指不知道臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者采用哪一種處理方法。例如，若一種特殊癌癥在特定的一段時(shí)間的不治療人群死亡率為 35％，如果試驗(yàn)中同類癌癥在相同時(shí)段的經(jīng)治療受試者死亡率為 25％，這就可能說明試驗(yàn)藥物具有顯著性作用。 這里允許所有的陽(yáng)性藥物和安慰劑進(jìn)行對(duì)比，以及進(jìn)行相互間比較，從而消除上述的潛在安慰劑效應(yīng)。在很多國(guó)家，由于習(xí)慣性的思維，致使安慰劑對(duì)照較少被采用。 臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的設(shè)立 什么是對(duì)照組？在對(duì)比試驗(yàn)中，受試者被分為兩組或者多組：即治療組和對(duì)照組。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的顯著性水平通常設(shè)為 5％或者 P=,，此處的 P 即為概率。 有關(guān)于安慰劑療效的內(nèi)容作了如此之多的介紹，但它卻不屬這本書所要探討的內(nèi)容范疇，所以我們不再做進(jìn)一步的討論。 一般情況下，更大的樣本量肯定要比小樣本量更利于研究，但是伴隨著樣本量的增加，費(fèi)用和時(shí)間都將很難控制。有關(guān)于變異度的指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)學(xué)家也可以通過基于以往工作及研究的數(shù)據(jù)信息對(duì)其進(jìn)行確定。如果不能獲知這種效應(yīng)大小，那么樣本量大小也就無(wú)法計(jì)算。 樣本量確定 一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中應(yīng)該納入多少受試者， 需要考慮眾多的影響因素。在本章中，我們將從研究設(shè)計(jì)的某些方面的討論開始，然后進(jìn)行方案以及 CRF 的討論。 ? 必須遵守州和地方的研究法規(guī)。其研究項(xiàng)目正在被審查的成員可以出席 IRB 會(huì)議，回答提問并提供有關(guān)此項(xiàng)目的相關(guān)材料，但他們不能出席投票的討論和投票的過程。 必須至少有一個(gè)成員，除作為該委員會(huì)成為，不依附于研究機(jī)構(gòu)（也沒有直系親屬依附于該研究機(jī)構(gòu)）。所有快速審查的決定都需要通知委員會(huì)，通常是在快速審批后的第一次例會(huì)宣布。 IRB 可能會(huì)提醒研究者，請(qǐng)他 /她提交進(jìn)展報(bào)告，并給予最后期限。 為了對(duì)這些情況做出正確的判斷，大部分 IRB 會(huì)要求研究者填寫 IRB 專用表格、匯報(bào)有關(guān)試驗(yàn)的進(jìn)展，內(nèi)容包括在該審查時(shí)段內(nèi)的入選人數(shù)、脫落情況、不良事件和非預(yù)期問題、違背方案等等。這種例外情況相當(dāng)少見。 任何廣告計(jì)劃在使用前必須獲得批準(zhǔn)，盡管在試驗(yàn)開始前不一定獲得批準(zhǔn)。一般來(lái)說，廣告是為招募受試者而設(shè)計(jì) 的，內(nèi)容面向所有可能研究受試者 ? 研究者陳述表（ 1572），如適用。如果試驗(yàn)涉及到以上提到的任何受試者， IRB既會(huì)審查研究計(jì)劃中是否有額外的、充分的安全保障措施來(lái)保護(hù)這 些受試者免受強(qiáng)迫和不適當(dāng)?shù)挠绊憽Ｈ绻茉囌呖梢酝ㄟ^加入研究得到補(bǔ)償， IRB 會(huì)考察給受試者的補(bǔ)償計(jì)劃是否適當(dāng)，保證計(jì)劃不至于造成過大的影響或不帶有強(qiáng)迫性，從而影響受試者是否加入試驗(yàn)。 良好的知情同意應(yīng)包括的 內(nèi)容 如果 IRB 肯定了臨床試驗(yàn)的收益大于風(fēng)險(xiǎn)，他們就會(huì)繼續(xù)考慮研究者提交的知情同意書。 受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須降至最小，所以， IRB 會(huì)查看研究設(shè)計(jì)是否合理、會(huì)不會(huì)使受試者承擔(dān)不必要的風(fēng)險(xiǎn)。獨(dú)立 IRB 經(jīng)常用于非住院病人的多中心研究。）不過 ， CRA 將要會(huì)為申辦者查驗(yàn)研究者的倫理批準(zhǔn)。通常， IEC 給出有關(guān)研究的贊成意見，而不是真正的批準(zhǔn)。審查的主要目的是確保對(duì)受試者權(quán)利和健康的保護(hù)。 IRB 的法定定義是：“由研究機(jī)構(gòu)正式指派、對(duì)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行審閱、審批、并定期審查的部門、委員會(huì)或團(tuán)體。 IRB 和 IEC 都有一個(gè)基本目的：保護(hù)研究中受試者的權(quán)利、安全和健康。（注意：少數(shù)情況下，申辦者可以代表研究者向 IRB 提交文件。 獨(dú)立 IRB，即那些不屬于某個(gè)特定機(jī)構(gòu)的 IRB，可供那些不屬于任何機(jī)構(gòu)的、或不在機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的、或其機(jī)構(gòu)沒有 IRB 的研究者選用。 IRB 成員必須確保研究是有科學(xué)依據(jù)的，換言之，方案設(shè)計(jì)合理；不過，判斷試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值不是 IRB的責(zé)任，例如， IRB 的職責(zé)不是決定我們是否需要另外一種降壓藥，而是應(yīng)該決定用于抗高血壓藥物的研究方法是否有效。CRA 工作手冊(cè) 在進(jìn)行這項(xiàng)評(píng)估時(shí)， IRB 需要考慮將要進(jìn)行的研究的特點(diǎn)和目的。 FDA 和 IRB 均認(rèn)為研究者給受試者付費(fèi)或進(jìn)行廣告都是知情同意的一部分，因?yàn)檫@些都鼓勵(lì)受試者加入研究試驗(yàn)的。 弱勢(shì)受試者 某些時(shí)候，臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象會(huì)是弱勢(shì)人群，比如兒童、孕婦、犯人、殘疾或者智障者、患有嚴(yán)重精神疾病的人、缺乏經(jīng)濟(jì)來(lái)源、教育程度很低的病人。為了考察該研究是否滿足以上討論的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)， IRB 將審查如下內(nèi)容： ? 研究者資質(zhì) ? 研究方案及其支持文件 ? 知情同意書樣本 ? 受試者補(bǔ)償（如果有） ? 招募廣告（如果有） 3． 1 研究者提交 IRB 的材料 為了保證 IRB 充分審查 ,研究者需提交如下資料： ? 研究者履歷，應(yīng)包括完成該項(xiàng)研究的資質(zhì)說明：教育程度、培訓(xùn)情況和 經(jīng)驗(yàn)等 ? 研究方案，包括以下內(nèi)容的陳述： ? 研究名稱 ? 研究目的，包括可能的受益 CRA 工作手冊(cè) ? 研究申辦者 ? 以往相關(guān)研究的結(jié)果 ? 受試者入選 /排除標(biāo)準(zhǔn) ? 研究設(shè)計(jì)，包括研究方法可行性的論證 ? 準(zhǔn)備實(shí)施的操作步驟的描述和計(jì)劃 ? 對(duì)可能發(fā)生的不良事件的準(zhǔn)備 ? 受試者報(bào)酬 ? 出現(xiàn)非正常損害時(shí)受試者獲得賠償?shù)囊?guī)定 ? 保護(hù)受試者隱私的規(guī)定 ? 受試者參與試驗(yàn)的額外報(bào)酬（如果有） ? 因受試者參與試驗(yàn)而給予第三人的報(bào)酬（如果有） ? 研究者手冊(cè)或產(chǎn)品說明書（如果有） ? 包含所有基本內(nèi)容的知情同意書樣本 ? 全部的受試者的廣告和招募程序。如果研究被拒絕， IRB 也應(yīng)當(dāng)書面說明其決定，并允許研究者以書面或答辯的形式向 IRB 提出對(duì)決議的意見。研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即執(zhí)行，然后再向 IRB 報(bào)告。在研究進(jìn)展的審查中， IRB 需確認(rèn)將保證試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)獲益 關(guān)系是否仍保持在一個(gè)可接受的水平、知情同意書和研究文檔是否使用得當(dāng)、以及受試者選擇是否公正。 如果研究者沒有向 IRB 提交進(jìn)展報(bào)告、進(jìn)行研究審查申請(qǐng)， IRB 會(huì)有幾種選擇。如果快速審查者認(rèn)為有些地方不能被通過，那就需要做全體委員會(huì)審查。許多 IRB 也都有候補(bǔ)的成員，以備當(dāng)常規(guī)會(huì)員不能出席時(shí)保證有最低法定人數(shù)。 10． 利益沖突 IRB 成員不能參加與他們有利益沖突的審查，包括任何研究項(xiàng)目的初次或以后的審查。 ? 對(duì)弱勢(shì)受試者（兒童、孕婦、犯人等）參與研究，有一些特別的規(guī)定。 因?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)、方案撰寫、 CRF 設(shè)計(jì)是 CRA 工作中最關(guān)鍵的部分， CRA 應(yīng)該對(duì)研究設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn)有基本的理解，即使他 /她沒有直接參與這些工作。有關(guān)研究的樣本量設(shè)置、所采用的對(duì)照以及最小偏倚方法等問題也是我們將在本章討論的內(nèi)容。這種效應(yīng)大小估計(jì)問題就好比雞和蛋的問題，你需要知道有關(guān)這種效應(yīng)大小的一些數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算樣本量的大小。 有關(guān)效應(yīng)大小的估計(jì)，對(duì)于 I 期和 II 期臨床的早期，主要是基于學(xué)術(shù)上的推斷，而到III 期臨床實(shí)施的時(shí)候，該效應(yīng)大小估計(jì)值已經(jīng)達(dá)到相當(dāng)準(zhǔn)確的程度。例如，如果樣