【正文】 CRA 工作手冊 參考資料 1. Benson, H., amp。 ? 有些資料是法定必須包括在試驗方案中 的。 ? 在設(shè)盲試驗中，很重要一點就是受試者和研究者（通常也包括 CRA）都不知各個受試者是接受什 么治療的。 總結(jié) 確定研究設(shè)計參數(shù)、寫出好的試驗方案、編寫合適的病例報告表是研究準備的核心所在。然而，如果你是在一間小公司或者需要自己設(shè)計表格，可選用一些常用的軟件包可用于表格設(shè)計： PageMaker、 Delrina Form Flow、 Interleaf、 Frame Maker和 Claris Draw 許多年前有個課程叫做“對加速運作的管理”，有位導(dǎo)師講的一些東西非常適合 于病例報告表設(shè)計。 如果需用表格來篩選受試者，那么預(yù)定表格的數(shù)量約為計劃收錄受試者人數(shù)的二倍會比較合適，因為需要包括落選者。最好能對每次訪視加一頁附有標簽的封面（用厚紙印制），然后再附上該次訪視的所有表格。這種方法比螺環(huán)裝訂貴。 另一個需要考慮的問題就是表格是否裝訂。 底紋 對于底紋的使用價值，有許多不同意見。 在病例報告表上填寫注解是一個比較麻煩的問題，因為注解難以計算機化和進行分析。我們發(fā)現(xiàn) CRF 中大部分的錯誤都出現(xiàn)在表格下三分之一的項目中。但是，這種做法通常會是“撿了芝麻、丟了西瓜”，因為太密集會增加出錯的機會。有個例子就是有些病例報告表會 要求同時填寫出生日期和年齡，但進行推算的時候，二者常常是不相符的；因此最好還是只問其中一個問題。一般情況下，很少需要或不需要 CRA 在電子 CRF 的設(shè)計或介面上作輸入。 除了省時，為表格模塊列出目錄也簡單明了。 CRF 的標準化 這項工作中每個人都很忙。 過去的經(jīng)驗非常有價值。 CRA監(jiān)察 CRF 的工作在第 10 章討論。 摘要 好的操作方案貫穿研究過程的始終，是完成一項高質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。 據(jù)質(zhì)量保證 本節(jié)中討論如下問題： ? 說明評價受試者依從性的程序 ? 描述對各中心工作人員進行培訓(xùn)或其他使其確保數(shù)據(jù)真實可靠的方法 CRA 工作手冊 ? 原始文件回顧 ? 提供臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范參考文獻 分析計劃 一般地，分析計劃由生物統(tǒng)計學(xué)家提供，可能包括如下幾項： ? 討論一般的研究設(shè)計問 題 ? 預(yù)計樣本量及其選擇依據(jù)和計算的把握度的說明 ? 研究變量的分類（例如主要變量或次要變量） ? 確定將要使用的統(tǒng)計模型 ? 描述特殊的分析包括所有的亞組分析 ? 中期分析的時間安排和目的等信息 ? 缺失或非數(shù)值型數(shù)據(jù)的處理 風(fēng)險與受益 本節(jié)應(yīng)當(dāng)簡要說明受試者接受研究藥物或治療方法的風(fēng)險和潛在的受益。列出所有由受試者填寫的評估表。討論臨床評估問題時要注意以下幾點： ? 對各隨訪期內(nèi)不同的觀察內(nèi)容和評估進行描述并給出具體的標準。本節(jié)中還應(yīng)注意如下問題： ? 清楚定義各個時間階段 ? 避免使用“第 0 天”，這個詞使大多數(shù)人感到困惑 ? 應(yīng)用“零點”這個詞時，應(yīng)對其謹慎定義。注明所有的伴隨用藥都應(yīng)有記錄。 ? 包裝（例如，瓶裝，水泡眼包裝） ? 具體說明儲存方法和穩(wěn)定性方面的注意事項。 ? 明確檢測、進餐及開始給予處置的時間關(guān)系。 ? 知情同意 此部分內(nèi)容是關(guān)于知情同意的描述。 描述合格受試者所需具備的條件，如果對入選標準有例外情況，應(yīng)該 詳細描述。 對于此項研究的過程和持續(xù)時間做一個大體上的描述。盡量避免使用縮略語，所用縮略語在第一次應(yīng)用時應(yīng)給出其全稱。 材料與方法：對于所需的操作程序、檢驗方法等進行概括的描述。 ? 方案概述：方案概述應(yīng)對臨床研究有一個總的看法， CRA 在選擇潛在的研究 者時（當(dāng)方案尚未完成時）可以此方案概述為參考。 例如：以安慰劑做對照評價試驗藥品治療焦慮紊亂綜合癥的固定劑量、平行對照、隨機雙盲、多中 心的 III 期臨床試驗 方案編號：編號應(yīng)該是唯一的。很多申辦者都有一個依據(jù)自己的 SOP 所制定的版本。 CRA 需要閱讀研究方案，判斷方案中是否已經(jīng)包含了全部重要的試驗要素，以及有關(guān)的重要臨床醫(yī)學(xué)信息。 方案設(shè)計 在此部分，我們將探討方案的設(shè)計方法，以及方案中應(yīng)包括的內(nèi)容。與平行設(shè)計相比，交叉設(shè)計所得的數(shù)據(jù)變異度更小。在此類設(shè)計中，所有的受試者都依照同一個隨機分配表進行同樣的操作，每一個受試者只被分配到其中的一個處理組，各組受試者均接受平行的觀察。這樣的隨機化分組方法稱為區(qū)組隨機化。當(dāng)經(jīng)過設(shè)盲的研究藥物被送往研究點時，研究者只能通過受試者的隨機號來識別他們。 雙盲，受試者及研究者不知道受試者接受哪一組的治療 單盲，受試者不知道自己接受哪一組的治療，但是研究者知道。研究者或者研究輔助人員在評估受試者對治療的反應(yīng)狀態(tài)時，也可能會受到其本身對研究藥物療效認 識的影響，給研究帶來某種程度的偏倚。歷史對照有兩種類型，一種是采用從同一批受試者所采集的數(shù)據(jù)（ 不治療、相同的治療或者不同的治療）作為對照，這種類型有時在交叉研究設(shè)計中采用，我們將在后面的章節(jié)討論。通常情況下，申辦者預(yù)期試驗藥物能夠在統(tǒng)計學(xué)上顯示出比對照藥優(yōu)效。安慰劑的應(yīng)用可以控制受試者的心理作用，也可以區(qū)別出由于陽性藥物引起的不良事件，以區(qū)分有關(guān)疾病狀態(tài)的真實改變和其它外部因素所致的改變。這里的差異（ ）在α＝ 水平統(tǒng)計上有顯著性。理想狀況下，安慰劑效應(yīng)可以達到組間的平衡，從而使得外在的組間差異性可以歸結(jié)為藥物的實際作用。 我們應(yīng)該充分地意識到，受試者在一項研究中可以得到很大程度的關(guān)注和關(guān)心，包括高頻率的訪視，眾多的體格檢查，以及研究者和研究協(xié) 調(diào)人員的密切關(guān)注?；谝陨显颍囼烆A(yù)期所需的受試者應(yīng)比計算所得的要多些，多出的部分用于補償試驗中可能發(fā)生的脫落病例。 隨著這種效應(yīng)值的增大，研究所需的樣本量大小將相應(yīng)的減少。這是因為 我們無法獲得有關(guān)這種新化合物的效應(yīng)的足夠信息，CRA 工作手冊 除非已有許多同類的臨床研究實施并完成。在這一部分的內(nèi)容里，我們將介紹一些 CRA 應(yīng)該掌握的基本術(shù)語，以及一些通常用的研究設(shè)計類型。 ? 有利益沖突的 IRB 成員不得參與投票。 ? 有二類 IRB，一種是附屬于研究機構(gòu)，另一種是獨立的，不依附于任何機構(gòu)。 IRB 接受管理部門的審查，審 查IRB是否制定了適當(dāng)?shù)某绦虿z查執(zhí)行情況。如果你有興趣向了解更多有關(guān)于的內(nèi)容，可參看相關(guān)指導(dǎo)文件《可經(jīng) IRB 快速審查的研究類別》，該文件可以通過這個網(wǎng)址查到 8． IRB 成員 一個 IRB 至少有 5 名成員， IRB 成員的選擇需要保證適當(dāng)?shù)亩鄻有裕ㄒ卸鄬I(yè)、多種 族和男女性別，必須包括科研和非科研人員。快速審查由 IRB 主席，或者指定的有經(jīng)驗的 IRB 成員來做審查。研究者會收到 正式再批準的書面通知。 研究者應(yīng)定期向 IRB（倫理委員會）提交報告，詳細描述研究進展，至少每年一次，有相關(guān)要求時報告的次數(shù)更多。僅當(dāng)發(fā)生如下情況時例外，即：必須立即采取措施以終止對受試者安全和健康有明顯而緊急危害CRA 工作手冊 的情況，事后應(yīng)當(dāng)及時通知 IRB 并提出申請。請注意，研究者可以旁聽 IRB會議，但不能參與關(guān)于其研究的投票討論，因為這可能會發(fā)生利益矛盾。比如，加利福尼亞州規(guī)定臨床試驗要提供一份每一個受試者權(quán)利的詳細清單，見表 1。比如“一種成功的治療新手段”這樣光鮮的廣告語言會影響到那些原來不想加入臨床試驗的受試者也加入試驗。僅在研究結(jié)束后才去監(jiān)查發(fā)現(xiàn)所有的不良反應(yīng)是遠遠不夠的，應(yīng)在試驗研究的全程中，該隨著對試驗藥物、器械及診療方法了解的增多，定期評估安全資料，避免問題出現(xiàn)。 IRB 還要知道受試者的選擇過程，以確保選擇的公正性，并且確保不會有某些受試者，常規(guī)因非研究特征而排除或納入研究中。 2. IRB 的責(zé)任 不管 IRB 屬于或不屬于某特定機構(gòu)，它的主要責(zé)任是保護臨床試驗中受試者的權(quán)利和健康。不過，有些 機構(gòu)政策規(guī)定，該機構(gòu)附屬的任何人都需使用該機構(gòu)的 IRB，即使是在機構(gòu)外進行的研究也不例外。本章后面將介紹此過程的細節(jié)。在美國以外的國家中獨立倫理委員會（ IEC）是與的 IRB 類似的機構(gòu)體。受試者的兩個主要安全措施是倫理委員會（ IRB）和知情同意程序。在美國，所有在人身上進行的研究都必須獲得 IRB 批準。在所有實際操作中， IEC 的贊成意見與 IRB 的批準具有相同的意義、一樣具有約束力；尤其對于提交給 FDA 進行注冊用途時，二者具有相同的作用。不屬于機構(gòu)的 IRB 稱為獨立、中央或國家 IRB，如果研究者的機構(gòu)沒有規(guī)定研究者必須使用某個 IRB，那么他們就可使用其他類型的 IRB。例如，有些教學(xué)醫(yī)院的 IRB 要花三到六個月才能完成一項試驗方案的審批，而 大部分獨立 IRB 只需不到一個月的時間。 IRB 必須判斷預(yù)期受試者的收益和研 究中獲得的知識是否足以抵消風(fēng)險。根據(jù)法規(guī)，知情同意書必須設(shè)計成可供受試者簽名的文件形式。 IRB 的決定既要參考研究受試者可能收到的金額大小，又要考慮試驗的具體情況。 行政州和當(dāng)?shù)匾?guī)定 IRB 必須審查臨床研究是否違背了現(xiàn)存的任何行政州和當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)，是否與任何適用的制度政策或?qū)嵺`不符。（部分 IRB 沒作要求，但很多都有規(guī)定） ? 聯(lián)邦基金研究的撥款申請，可能的情況下 ? 任何 IRB 可能要求的其他資料如申請表等 4． IRB 決議 IRB 收到研究者提交的資料后擬定審查方案的計劃。 最重要的是，病人必須在獲得 IRB 對研究和知情同意書的批準后方能入組。某項研究可預(yù)期到偶爾發(fā)生死亡病例，這種情況下，報告規(guī) 則可能改變，死亡不必作為需要即時報告的不良事件來報告。 IRB 還會要求審查該時段內(nèi)的方案修正案，尤其那些沒有預(yù)先經(jīng) IRB 審核的修正案。需要注意的一點是，每個批準僅僅是只在一個指定期內(nèi)有效。通常對于研究項目的首次審查也不會用到。 IRB中可以是一位委員同時符合這兩個標準。 本章要點 CRA 工作手冊 ? IRB 是對研究受試者的主要安全保障之一。 ? 研究者要向 IRB 匯報研究中的不良事件和研究進展，每年至少一次。 本章的目的在于對有關(guān)的基本概念和知識進行介紹。一項試驗中所需樣本量的大小通常由統(tǒng)計學(xué)家計算得出，其計算方法基于以下三個變量： （又稱為檢驗效能，通常一般至少設(shè)為 80％） 研究藥物和對照藥相比（安慰劑或者其它藥物），許多作用與所期望看到的并不相同。伴隨著項目進程的進展，研究用藥的信息將越來越多地被了解。基于這些條件的幫助，我們可以確定出用以發(fā)現(xiàn)治療作用的足夠樣本量的大小。然而事實遠非如此。 在臨床試驗中，受試者并非必須接受安慰劑治療才能夠獲得安慰劑效應(yīng)。 需要特別注意的是：統(tǒng)計上的差異顯著性并不能反映差異的絕對大小程度以及差異所具有的臨床意義。臨床試驗中，對照組將作為比較的基線水平，用以檢驗試驗藥物的安全性和有效性。主要原因在于，外在的結(jié)果可能是由于安慰劑效應(yīng)所致而非陽性 藥物。若全部受試者的三分之一隨機分配到每一個研究組（試驗組、安慰劑、陽性對照組），則三分之二的受試者將接受陽性藥物的治療，三分之一的受試者將接受安慰劑的治療。在臨床試驗中，這樣的系統(tǒng)誤差將會破壞數(shù)據(jù)的真實性，從而導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。設(shè)盲的操作是使每個處理組在形式上保持完全的一致。 當(dāng)受試者入組時，如果按先后順序依次被分配到處理組 A與 B，此時研究者將無法保持盲態(tài)，由于他 /她知道下一個受試者將被納入哪一組，即使在研究藥物的編號處于盲態(tài)。而這樣的分配方式并無特定順序可循，因此預(yù)測隨機表中下一個患者的處理組別將很困難。下面我們將作簡要的討論?；谝陨系牟僮鞣绞剑徊嬖O(shè)計的兩階段處理間需要一個清洗期。 CRA 們至少應(yīng)該熟悉臨床試驗設(shè)計的基礎(chǔ)理論知識和常用的專業(yè)術(shù)語。即使 CRA 們不用負責(zé)方案撰寫，理解方案中的基本要素也非常重要。如需更加深入了解方案撰寫的方面的有關(guān)內(nèi)容， Bert Spilker 編著的關(guān)于該方面的專著可供參考。它將主要包括以下內(nèi)容： 受試者數(shù)量 安全性排除標準 給藥計劃，包括療程，給藥劑量，以及決定劑量的計算方法 詳細描述安全程序，例如生命征象，實驗室評價等 II 期臨床和 III 期臨床試驗方案應(yīng)該詳細描述試驗的各個方面。另外由此也比較容易辨別不同版本的方案。 受試人群：對于受試類型的一個簡單的描述 例如：受試者是男性或女性，大于或等于 18 歲，診斷為焦慮紊亂綜合癥，CRA 工作手冊 無相關(guān)臨床精神神經(jīng)癥狀。 ? 目錄：所有的方案都應(yīng)包括詳細的目錄。 受試者的身份證明：門診或住院等。如果需要還要包括破盲程序。當(dāng)前應(yīng)用藥物的作用清除后，受試者才被允許進入到臨床試驗當(dāng)中。 研究者有責(zé)任獲得倫理委員會關(guān)于知情同意書的許可。 試驗用藥物信息 本節(jié)應(yīng)當(dāng)提供研究藥物以及所有參比藥物，包括安慰劑的信息。明確處置的持續(xù)時間，包括非用藥期或清洗期。 表 1 方案操作計劃樣表 項目 基線期 第一周 第二周 第四周