【正文】 塑料薄膜袋包裝精品肝素鈉？ 是同美國SPL公司同樣的嗎？,FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的GMP檢查流程(li)流程介紹,第三十九頁，共七十一頁。,20112,42,第五天 要求凱普公司提供所有抽樣的28批產(chǎn)品原料(yu225。)足夠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，對關(guān)鍵的三步病毒滅活工序未見到驗(yàn)證材料。)流程介紹,第四十四頁，共七十一頁。,20112,47,檢查組然后現(xiàn)場查看了倉庫、粗品生產(chǎn)車間。,20112,49,案例二、復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件(sh236。,20112,50,調(diào)查分析過程 分析可能產(chǎn)生(chǎnshēng)苯污染的來源 該公司生產(chǎn)的產(chǎn)品類型，原料藥、制劑？（該廠區(qū)只生產(chǎn)制劑） 是否有其他產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了苯或含苯的物料？（否） 到原輔料庫現(xiàn)場檢查，未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。,20112,52,發(fā)現(xiàn)未用完的紅豆杉浸膏中含有苯。n)，記錄顯示2007年3月10日在重慶大渡口華越化工有限公司購進(jìn)5070kg正己烷，查批生產(chǎn)記錄應(yīng)尚未用完，但庫存無貨。o ch225。,20112,56,對上述兩類調(diào)查雜質(zhì)來源案例的個(gè)人體會： 對生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行全面排查（可用魚骨分析法），排除不可能(kěn233。)誤導(dǎo)，必要時(shí)可對記錄(j236。 如果(r 例某企業(yè)批生產(chǎn)(shēngchǎn)記錄及留樣造假（物料平衡問題） 例某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假（標(biāo)簽不平衡） 例某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假（包裝材料平衡問題）,第六十頁，共七十一頁。n)造假行為并及時(shí)取證。,外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查(di224。ng)的調(diào)查分析,第六十五頁，共七十一頁。,第六十七頁，共七十一頁。 經(jīng)對化驗(yàn)室取樣人員的調(diào)查詢問，其在以前對購進(jìn)粗品的取樣檢驗(yàn)時(shí)，就發(fā)現(xiàn)購進(jìn)來的粗品是25kg的紙板桶中，裝有1kg/袋熒光素鈉25袋。頭孢空調(diào)箱是否與普通的空調(diào)箱在一起。70,第七十一頁，共七十一頁。ng)總結(jié),藥品GMP檢查中方法和技巧探討。,20112,69,查企業(yè)的包裝材料購進(jìn)和發(fā)放(fāf224。)有唯一性的物料進(jìn)行平衡。 企業(yè)一直否認(rèn)其有舉報(bào)信中所說的外購粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用的情況。o)制得成品。,20112,62,對非常規(guī)ＧＭＰ檢查，僅僅懷疑記錄造假是不夠的，要采取各種方法和手段，讓企業(yè)主動承認(rèn)(ch233。 例某企業(yè)物料貨位卡及出入庫帳造假 例某企業(yè)物料需料單造假,第五十九頁，共七十一頁。 懷疑一切。)的真實(shí)性要進(jìn)行分析，防止被不真實(shí)的記錄(j236。ji224。 查紅豆杉浸膏的提取批生產(chǎn)記錄，記錄為事發(fā)后編造的假記錄。,20112,53,查工業(yè)正已烷的來源(l225。 查該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，發(fā)現(xiàn)使用了紅參和甘草浸膏及紅豆杉浸膏，來源？何處提??？提取中使用了那些有機(jī)溶劑？這些有機(jī)溶劑中是否含有苯？,復(fù)方(f249。有兩個(gè)藥品檢驗(yàn)所對部分批次的復(fù)方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。ch233。ch233。并要求公司提供2006年—2007年供應(yīng)腸粘膜粗品加工廠的清單及粗品加工流程圖。,20112,43,約5點(diǎn)半左右，F(xiàn)DA官員開始與凱普公司交流483表中的缺陷項(xiàng)目，共計(jì)11條，凱普公司老總對每一個(gè)缺陷項(xiàng)目談了其整改的打算。,FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的GMP檢查(jiǎnch225。 最后將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題給公司進(jìn)行了反饋。,20112,38,第三天 與凱普公司探討了雜質(zhì)分析（impurity profile）、重金屬？蛋白？核苷酸(nucleotide)？ 是原料(yu225。nɡ jiě)成份？ 生產(chǎn)工藝是否變更過？ 檢驗(yàn)方法是否變更過？ 有沒有增加過新設(shè)備？ 是何時(shí)得知美國發(fā)生肝素鈉不良反應(yīng)的？ 如何得知的？ 有沒有做過一些調(diào)查？,FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的GMP檢查(jiǎnch225。,20112,34,回到會議室詳細(xì)詢問了PCR試驗(yàn)的情況 從何時(shí)開始做？ 為什么要做？ 檢驗(yàn)的結(jié)果如何？ 吸收度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？ 最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題(w232。 美國方面已經(jīng)派調(diào)查組進(jìn)入中國進(jìn)行有關(guān)事宜的調(diào)查。n)、系統(tǒng)、科學(xué)的分析，加上有針對性的追查,第二十九頁，共七十一頁。,20112,28,一、常規(guī)(ch225。數(shù)據(jù)備份是否及時(shí)？備份方式？地點(diǎn)？數(shù)據(jù)修改？人員是否分級授權(quán)？密碼？批記錄用電腦(di224。如何驗(yàn)證有效性？ G、稱量磅秤的每日校驗(yàn)和打印記錄問題。最終(zu236。 物料包裝是否有封簽？可否被人在運(yùn)輸中做手腳?,第二十二頁，共七十一頁。ng)專用問卷調(diào)查表。,第二十頁，共七十一頁。,20112,19,一、常規(guī)(ch225。,20112,18,一、常規(guī)(ch225。)批生產(chǎn)記錄反查倉庫物料的發(fā)放一致性；通過(tōnggu242。ngguī)GMP檢查,B、化驗(yàn)室，宜從詢問(x)現(xiàn)場的SOP。)的建筑物和房間，可要求開門檢查或留待進(jìn)一步檢查。,第九頁，共七十一頁。,第八頁，共七十一頁。 16點(diǎn)，回到會議室，車間沒有檢查完，太疲勞了。ngguī)GMP檢查,檢查第二天。約11點(diǎn)半回到會議室。,20112,6,一、常規(guī)(ch225。)的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原理，合理分配檢查的時(shí)間和重點(diǎn)，預(yù)測企業(yè)(qǐy232。ir243。,20112,2,內(nèi)容(n232。,20112,4,一、常規(guī)GMP檢查 關(guān)注企業(yè)(qǐy232。,第五頁，共七十一頁。凈化區(qū)，40分鐘。,20112,7,一、常規(guī)(ch225。 13點(diǎn)10分，檢查制水、空調(diào)、壓縮空氣、固體制劑車間。 16點(diǎn)，結(jié)束化驗(yàn)室和車間檢查，回到會議室。 16點(diǎn)30分，向企業(yè)反饋檢查的主要情況。ngguī)GMP檢查,對廠區(qū)硬件的檢查，宜事先查看布局圖或流程圖 A、對廠區(qū)的快速瀏覽（qu