【正文】 6二氰基苯胺衍生物 3，化合物 3 在 NaOH 催化下，與酮經(jīng)過(guò)分子內(nèi) Pinner 反應(yīng)到 Dimroth 重排組合轉(zhuǎn)化 ,得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。 南方醫(yī)科大學(xué) 20xx 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 2 圖（ 3） 2氨基 5甲基苯甲酸合成了 4種 6溴甲基 4(3H)喹唑啉酮 (3a~d） 20xx 年，馮玉萍等 [6]將各種二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈引入 4(3H)喹唑啉酮的 6 位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并進(jìn)行了抗癌活性的篩選，結(jié)果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的 4(4氟苯基 )哌嗪二硫代甲酸酯 (化合物 4)的活性最強(qiáng)，對(duì)人髓 性白血病 K562 細(xì)胞的體外生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用 (IC 50 =)。目前報(bào)道的喹唑啉酮類(lèi)化合物的合成方法較多，這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn) [2]。論文結(jié)果有利于進(jìn)一步研究多組分反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性 。 20xx 年 2 月 20xx 年 4月：進(jìn)行各種結(jié)構(gòu)的六氫喹唑啉 5酮。 20xx 年，謝敏等根據(jù)常山酮的結(jié)構(gòu)，保留喹唑啉酮環(huán)，并用苯并呋喃環(huán)取代哌啶環(huán)，設(shè)計(jì)并合成了四個(gè)新的常山酮類(lèi)類(lèi)似物 (19a~d)，并對(duì)其進(jìn)行抗球蟲(chóng)活性實(shí)驗(yàn)， 結(jié)果表明在 18 mg/kg 的使用濃度下，其中目標(biāo)物 8氯 3(2苯并呋喃甲酰甲基 )喹唑啉酮具有抗球蟲(chóng)活性。生物活性測(cè)試表明該類(lèi)化合物具有良好生物活性，其在抗炎癥、抗高血壓和抗菌方面都顯示出優(yōu)良的活性。 二、 研究方案（主要研究目標(biāo)、內(nèi)容、方法、及步驟） 主要研究目標(biāo)及內(nèi)容 ：利用本課題組發(fā)展的合成新型六氫喹唑啉 5酮的多組分反應(yīng)，合成結(jié)構(gòu)不同的六氫喹 唑啉 5酮，以研究該多組分反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性。本課題組發(fā)展了一種合成新型六氫喹唑啉 5酮的多組分反應(yīng)方法，本論文利用已發(fā)展的多組分反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)不同的六氫喹唑啉 5酮，以研究該多組分反應(yīng)底物的適用范圍及生物活性。 20xx 年， Connolly[2]等用 2氨基苯甲酸與亞胺酯類(lèi)化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的 2烷基或 2芳香基取代的 4(3H)喹唑啉酮類(lèi)化合物 2，收 75%~97%。生物活性篩選結(jié)果表明：具有喹唑啉環(huán)基本結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞 A549 均具有一定程度的體外抑制的作用，活性與吉非替尼相當(dāng)。 [1] 張麗 . 喹唑啉酮類(lèi)化合物的作用及其合成方法 .學(xué)位論文 . [2] Demetrio, R., Giuseppe, D., Benedetta, M et al. Synthesis and Antiproliferative Activity Of Novel 3(Indazok3y1)quinazolin4(3H)one and 3(Indazok3y1)benzotriazin4(3H)one Derivatives[J]. Arch Pharm Med Chem., 1999,332: 317320 [3] Connolly, D. J., Guiry, P. J. A Facile and Versatile Route to 2Substituted4(3H)Quinazolinones and Quinazolines [J]. Synlett, 20xx, 1l: l70717l0. [4] 曹勝利 , 馮玉萍 . 2取代的 6溴甲基 4(3H)喹唑啉酮的合成 [J]. 應(yīng)用化學(xué) , 20xx, 22(9): 10281029. [5] 馮玉萍 . 2取代的 6溴甲基 4(3H)喹唑啉酮的合成 [J].分析測(cè)試學(xué)報(bào) , 20xx, 26(3): 323326. [6] 曹勝利 , 馮玉萍 . 4(3H)喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗腫瘤活性評(píng)價(jià) [J]. 應(yīng)用化學(xué) , 20xx, 24(2):163167. [7] 曹勝利 , 蔣宇揚(yáng) . 4(3H)喹唑啉酮衍生物的合成及體外抗腫瘤活性 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào) , 20xx, 42(7): 741746 [8] 徐浩 , 栗思存 . 埃羅替尼衍生物的合成及抗腫瘤活性 [J]. 中國(guó)農(nóng)科大學(xué)學(xué)報(bào) , 20xx, 39(6): 487490 [9] 謝敏 , 陳廣民 . 3(2苯并呋喃甲酰甲基 )喹唑啉酮的合成及抗球蟲(chóng)活性研究 [J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用 , 20xx,22(7) [10] 黃樹(shù)良，馮玉萍 . 2 一取代的 6溴甲基 _4(3H)一喹唑啉酮的合成 . 應(yīng)用化學(xué) . 第 22卷第 9期 ,20xx 年 9 月 [11] 唐健紅 ,史大昕，王秀珍，劉 璇，李加榮 . 新型喹唑啉酮衍生物的合成 . 高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào) . V01． 3 月 [12] 李柔 路易斯酸催化喹唑啉 N氧化物合成喹唑啉（酮）衍生物的研究 [學(xué)位論文 ]碩士 20xx. 四、進(jìn)程計(jì)劃（各研究環(huán)節(jié)的時(shí)間安排、實(shí)施進(jìn)度、完成程度）： 20xx 年 1 月 20xx 年 2月：查閱有關(guān)喹唑啉酮類(lèi)化合物的研究資料，并做好實(shí)驗(yàn)計(jì)劃。結(jié)果顯示該反應(yīng)適合以不同類(lèi)型醛為底物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)量高。對(duì)以喹唑啉酮類(lèi)化合物為基礎(chǔ)的衍生物研究成為熱點(diǎn)，特別是對(duì) 4(3H)喹唑啉酮類(lèi)衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造。 圖（ 2） 2氨基苯甲酸與亞胺酯類(lèi)化合物反應(yīng) 20xx 年，曹勝利等 [5]以 2氨基 5甲基苯甲酸 為起始原料，按所示路線合成了 4 種 6溴甲基 4(3H)喹唑啉酮 (3a~d)，生物活性測(cè)試結(jié)果表明，其中一些化合物具有顯著的體外抗腫瘤活性。 南方醫(yī)科大學(xué) 20xx 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 3 圖（ 6）常山酮類(lèi)類(lèi)似物 (19a~d) 20xx 年黃樹(shù)良等 [11]在水介質(zhì)中 ,醛或酮首先和鄰氨基苯甲酰肼反應(yīng)形成腙；在 1 mol％ Yb(OTf)3 催化下 ,再與另外一分子醛或酮反應(yīng) ,構(gòu)建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。商品化的例子有農(nóng)用殺菌劑氟喹(Fluquinconazole)、殺菌殺螨劑滅螨猛 (Chinomethionat) [21]等。 而其中的 Passerini 反應(yīng)可在極性和非極性溶劑中進(jìn)行，具體反應(yīng)機(jī)理都可以歸為：酸和羰基化合物線形成氫鍵加成物，接著 被提高了親電性的羰基碳和親核性的羰基氧對(duì)乙腈碳原子進(jìn)行 a加成，形成環(huán)狀過(guò)渡態(tài)，過(guò)渡態(tài)經(jīng)過(guò)分子內(nèi)重排得到穩(wěn)定的產(chǎn)物酰氧基羧酸胺。羰基組分可以說(shuō)醛可以是酮。由于它是定向的多組分反應(yīng)，其原料組分的多樣性，成就了其產(chǎn)物的獨(dú)特性，復(fù)雜性，多樣性和潛能性，而其在多樣性導(dǎo)向合成，大雜環(huán)原子合成，藥物合成方面有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，必 將對(duì)藥物化學(xué)、材料科學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)以及人類(lèi)科學(xué)的進(jìn)步產(chǎn)生日益重要的影響。重結(jié)晶時(shí)需將溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將溶液蒸干，溶質(zhì)固體加入二氯甲烷至恰好溶解，再加入適量正己烷至少量固體析出，即可靜置重結(jié)晶。若無(wú)產(chǎn)物點(diǎn)，母液可棄掉。除了得到以上的目標(biāo)產(chǎn)物外，本次實(shí)驗(yàn)還嘗試了二戊鐵甲醛醛、對(duì)乙酰氨基苯甲醛、異香草醛、丁香醛和 5羥甲基糠醛作為原料的反應(yīng)。 Anal. Calcd for C29H27N3O: C, 。 Anal. Calcd for C29H30N2O3: C, 。 Anal. Calcd for C29H30N2O2: C, 。 Anal. Calcd for C28H27BrN2O: C, 。 MS (ESI) m/z 476 (M + Na+, 100)。 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ppm。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = – (m, 5H), (m, 6H), (m, 1H), (s, 1H), (d, J = Hz, 1H), (d, 南方醫(yī)科大學(xué) 20xx 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 13 J = Hz, 1H), – (m, 3H), (d, J = Hz, 1H), (d, J = Hz, 6H) ppm。 IR (KBr) ν/cm1 3060, 2955, 2869, 1621, 1568, 1493, 1452, 1423, 1395, 1317, 1290, 1263, 1199, 1175, 1150, 1073, 1007, 995, 760, 699, 668。 N, . 南方醫(yī)科大學(xué) 20xx 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 14 結(jié) 論 本論文利用本組發(fā)展的新的多組分反應(yīng)合成了結(jié)構(gòu)不同的 8 種六氫喹唑啉 5酮。 專(zhuān)業(yè)： 藥學(xué) 年級(jí)： 20xx 級(jí) 簽名： 年 月 日 南方醫(yī)科大學(xué) 20xx 屆本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 18 南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院本科生論文原創(chuàng)性聲明 本人鄭重聲明：所呈交的論 文是本人在指導(dǎo)教師的指導(dǎo)下獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的研究成果。 不保密 □。 本人承諾承擔(dān)本聲明的法律效果。還有朱老師一心向?qū)W，專(zhuān)注科研，永不言懈的優(yōu)秀品格也對(duì)我產(chǎn)生了深深的影響，在這里我表示最真誠(chéng)的敬意與感謝。 Anal. Calcd for C26H32N2O: C, 。 H, 。 N, . Found: C, 。 H, 。 N, . 1,2,3,4,7,8hexahydro7,7dimethyl2(4nitrophenyl)1,3diphenylquinazolin5(6H)one (5e) 65% yield, yellow solid, Mp: 182183℃ 。 N, . 2(4bromophenyl)1,2,3,4,7,8hexahydro7,7dimethyl1,3diphenylquinazolin5(6H)one (5d) 64% yield, white solid, Mp: 197198℃ ； IR (KBr) ν/cm1 3058, 2954, 2925, 1626, 1569, 1491, 1454, 1390, 1302, 1257, 1173, 1150, 1121, 1072, 1034, 1009, 933, 759, 697。 N, . 1,2,3,4,7,8hexahydro2(4methoxyphenyl)7,7dimethyl1,3diphenylquinazolin5(6H)one (5c) 51% yield, white solid, Mp: 169170℃ ； IR (KBr) ν/cm1 3062, 2955, 2929, 2868, 1587, 1510, 1493, 1388, 1305, 1252, 1172, 1122, 1075, 1032, 1008, 930, 879, 827, 755, 699。 N, . 1,2,3,4,7,8 he xah ydr o2 (3 hydroxy4 me th oxyphen yl )7,7 di met hyl 1,3 di phen yl quinazolin5(6H)one (5b)