【正文】 iabetes. 1995:44:10871092 TZD的代謝與排泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert. 兩者均能被廣泛的代謝 85% 23% 經糞便排泄 64% 3% 經尿液排泄 曲格列酮 羅格列酮 TZD的常用劑量 藥物 常用劑量 羅格列酮 48 mg (12次 /天 ) 吡格列酮 15－ 45mg(12次 /天） Rosiglitazone package insert 處方時應與磺脲類藥物或胰島素合用 羅格列酮 /吡格列酮和曲格列酮 在肝臟代謝方面的區(qū)別 羅格列酮 吡格列酮 曲格列酮 藥物總劑量（ mg） 羅格列酮 : 48 200600 吡格列酮 : 1545 代謝 結合方式 苯二酚形式 （抵抗維他命 E的氧化作用？） 肝 CYP3A4誘導 羅格列酮：無 吡格列酮 : 18% 1A, 2B,3A4,4A 噻唑烷二酮類藥物的副作用 ? 頭痛、乏力、腹瀉 ? 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。其中 PPARγ 在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。 因為這些原因 ， 所以在治療時需要選用一種作用持續(xù)時間較短的藥物 ， 這種藥物引起低血糖的危險性較低 Physician Guide to NonInsulinDependent (Type 2) Diabetes。 * 177。87:845855. Basal state of KATP channel Open Closed Closed 心肌 KATP 通道的作用 是什么 ? 心肌細胞 K+ 正常地關閉 心肌 KATP 通道的作用 是什么 ? 心肌細胞 K+ 心肌缺血 ATP 水平下降 保護性的超極化作用 在缺血時對通道的阻斷 作用有害嗎 ? 心臟缺血預適應 小的缺血事件 大的缺血事件 格列苯脲 阻斷 預適應 : 沒有保護作用 提示 KATP 通道參與 高親和性地抑制 (on SUR) IC50 格列齊特 甲苯磺丁脲 氯茴苯酸 格列苯脲 瑞易寧（格列吡嗪控釋片） 50 nM 10 181。 胰島素增敏劑 ↑ 二甲雙胍 ↑ 胰島素增敏劑 正在研究的其他降糖藥 ? 糖異生抑制劑（ LCATI， CPT） ? 反調激素抑制劑（環(huán)式六肽生長抑素等） ? 胃排空抑制劑（ pramlintide） ? 胰高血糖樣因子 1（ GLP1） ? 口服胰島素 ? 胰島素貼劑 ? 胰島素噴霧劑 ? 胰島素栓劑 ? 胰島素滴鼻劑 ? 胰島素降解抑制劑 (氯喹、羥基氯喹） ? 減肥藥 :β3腎上腺受體激動劑 Sibutramine ? 胃動素受體激動劑 (紅霉素 ) ? 溴隱亭 ? IGF1 ? CPeptide ? 微量元素（釩，鉻） 血漿葡萄糖 （ mmol/L ） 空腹 ≤ 非空腹 ≤ 糖化血紅蛋白 （ %） 血壓 （ mmHg） 130/80 130/80 ≥ 140/90 體重指數(shù) （ Kg/m178。 Men/women (n) 7 (58) / 5 (42) 7 (58) / 5 (42) BMI 177。M252。 去極化 Ca++ K + K + 關閉 ATP ADP 瑞格列奈結合位點 Ca++ 磺脲類降糖藥物結合位點 瑞格列奈 的結合位點 磺脲類降糖藥物 Fuhlendorff, Diabetes 1998。 ? 部分患者的體重增加。 21 (4) : 394 400 8 6 4 2 0 2 4 6 8 2 4 8 12 24 36 52 p = 10 Ib 雙胍類藥物優(yōu)點 （二甲雙胍） ? 降糖作用明顯，存在劑量 — 效應關系 最小有效劑量 ， 最佳劑量 ， 最大劑量 ? 治療劑量內二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒 ? 應用范圍廣泛，可用于 IGT干預，肥胖、胰島素明顯高者為首選 ? 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護 ?細胞 ? 具有調脂、抗凝作用 雙胍類藥物副作用 ? 常見有消化道反應 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 ? 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意 ? 服用苯乙雙胍的患者相對多見 OB類藥物評價 ? 降糖強度：中等降糖強度，降糖強弱順序為： phenformin﹥ metformin ? 降糖幅度： 降低 FBG 3mmol/L， P2hBG 3～ 5 mmol/L左右 降低 HbA1c %右 ? 優(yōu)、缺點 Metformin 腸道局部作用、改善周圍組織 INS敏感性及降脂作用 較強 乳酸酸中毒等副作用相對較少，適應范圍更廣 有改善 INS敏感性的作用 口服有減肥作用 尤其適合肥胖 2型 DM Phenformin 易誘發(fā)乳酸酸中毒，國外已淘汰，但國內仍在應用 ? 適應癥： 2型肥胖 DM患者首選；與其他藥物聯(lián)用于除 GDM以外的 所有 DM患者 ? 禁忌癥： DM并急性代謝紊亂；嚴重慢性并發(fā)癥；嚴重心、腦、腎 功能受損者；嚴重應急狀態(tài)； GDM 小結 雙胍類藥物 肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物 ?腎功能不全禁用 ?敗血性休克或大手術過程中禁用 ?血肌酐水平升高，應停藥 ?飯中或飯后服用以避免胃腸道不適 注意事項 胰島素增敏劑 噻唑烷二酮類藥物化學結構 匹格列酮 N S HCl . N H3C N . C4H4O4 N S S CH3 N N O O O O O O O O O O CH3 CH3 H3C HO CH3 羅格列酮 曲格列酮 格列酮類的作用機制 (1) 高選擇性激活 PPARγ (peroxisome proliferator activated receptorγ , 過氧化物酶增殖體激活受體 γ ) PPAR 為一組核轉錄因子，包括 PPARα 、 PPARγ 、 PPARδ 。 單位 mg重量降糖強度順序為 glimepiride ﹥ glibenclamide﹥ glipizide﹥ glibornuride ﹥ gliquidone ﹥ gliclazide ﹥ tolbutamide ? 降糖幅度： 降低 FBG ～ 降低 P2hBG ～ 降低 HbA1c 2% 磺脲類藥物 SUs的評價 2 ? 適應癥： T2DM, 尚有一定量胰島素分泌者（殘存 βcell ﹥ 30%） 單純飲食、運動等基礎療法控制不達標者； 病程相對較短者（ 5～ 10yr） 無嚴重急、慢性代謝并發(fā)癥者 無嚴重肝、腎、心等臟器功能不全者 基礎治療后 FBG ﹤ ? 禁忌癥： T1DM 、 T2DM除外以上情況者、 GDM、 Secondary DM ? 副作用：低血糖反應、消化道反應、過敏反應、體重增加等 ? 藥物相互作用： 增強因素：解熱鎮(zhèn)痛藥 Aspirin； 抗菌藥磺胺藥、異胭肼等； β受體 阻滯劑心得安等；降壓藥利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等 減弱因素：升糖激素 TH、 Glucocorticoid H； Estrogen； Thiagine diuretic； Central depressant and Antiepiletic “ 通常 2型糖尿病患者多有腎臟功能不全 、 心血管病變及肝臟問題 ， 并且這些患者有忘記進餐或者需