第2章-藥物代謝動(dòng)力學(xué)(存儲(chǔ)版)
【正文】 肝臟肝臟膽囊膽囊小腸小腸體體外外血管或血管或血管外血管外腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)肝臟肝臟膽囊膽囊小腸小腸一 、 吸收 （ absorption） 藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程 1. 吸收方式 （ 1） 消化道吸收 大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)以簡單擴(kuò)散方式通過胃腸道粘膜被吸收 。 HandersonHasselbalch公式 藥物的 pKa值：由公式可見，當(dāng)溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時(shí)， pH=pKa，即藥物的 pKa值是該藥 50%為離子型時(shí)所在溶液的 pH值。 由于細(xì)胞膜是液態(tài)脂質(zhì)結(jié)構(gòu) ， 脂溶性大的藥物就容易通過膜 。 脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層 ，順濃度差通過細(xì)胞膜 影響簡單擴(kuò)散的因素： 膜兩側(cè)的濃度差 。 ? 藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。 ? 藥物在與其自身酸堿性相 反 的環(huán)境中 ,解離度 ,極性 ,脂溶性 ,不易跨膜 。如硝酸甘油舌下給藥，水合氯醛直腸給藥，利多卡因以靜脈注射給藥等。 (1)可逆性 血漿游離藥物濃度降低 ， 結(jié)合型藥物可釋放 。有些藥物有再分布現(xiàn)象 。 （ 3） 血眼屏障 （ bloodeye barrie） 全身給藥時(shí)藥物不能在眼內(nèi)達(dá)到有效濃度 ， 采取局部滴眼或眼周邊給藥可提高眼內(nèi)有效濃度 。 存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的細(xì)胞色素 P450（ CYP450 ）酶 系，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶(cytochrome P450, CYP450) 參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的代謝 . 5．藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 (1) 酶誘導(dǎo)： 某些藥物增強(qiáng)藥物代謝酶活性或增加肝藥酶的生成，如巴比妥類、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等。 (3) 腎小管重吸收 ? 影響因素 (1) 腎功能 (2) 尿液 PH值 2. 膽汁排泄 肝腸循環(huán)： 一些藥物從肝臟經(jīng)膽道排泄進(jìn)入腸道 ， 可以重新吸收回到肝臟 。 大多數(shù)藥物在治療劑量給藥時(shí) ， 按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除 ， 其 半衰期 （ t1/2） 是一個(gè)常數(shù) ， 藥物的消除速度與血藥初始濃度 (C0)無關(guān) 。 ? 時(shí)量曲線下面積 (area under the timeconcentration curve，AUC)與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量呈正比。病情危重時(shí)，第一次給藥后希望很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可給予 負(fù)荷 劑量： DL＝ t1/2 R A DL為負(fù)荷劑量， RA為給藥速度。 ? 公式： Vd=A/C, A是體內(nèi)藥量 , C是血漿藥物濃度。 可以用于評價(jià)受試制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑的生物等效性 。 FCCL給藥 速度 SS??給藥速度 某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥 問 題 其它方法 縮短給藥間隔時(shí)間 加大劑量 Time Plasma Drug Concentration MTC （最小中度濃度） MEC（最小有効濃度） ? 加大劑量 Time Plasma Drug Concentration MTC MEC ? 縮短給藥間隔時(shí)間 Time Time Log Concentration 三、負(fù)荷量 （ Loading dose） 、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、分布、代謝、排泄、首過效應(yīng)、肝腸循環(huán)、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 、零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的定義各是什么？ 、半衰期、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)濃度的定義及意義各是什么？ 思考題 。 F= A/D 100% A 進(jìn)入體循環(huán)的藥量； D 實(shí)際給藥總量 F絕對 = AUC血管外給藥 / AUC靜脈給藥 100% F相對 ＝ AUC受試制劑 ／ AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 100% 評價(jià)藥物吸收率 藥物制劑質(zhì)量或生物等效性的指標(biāo) . 4. 生物利用度（ bioavailability， F） ⑴絕對生物利用度 某一藥物 經(jīng) 某一血管外途徑 給藥的 AUC與其靜脈給藥的 AUC的比值 ,是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。k 或 TBCL = A/AUC ? 表觀分布容積（ apparent volume of distribution, Vd） ? 定義：指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測得的血漿藥物濃度計(jì)算所需的體液總?cè)莘e。給藥劑量越大，血藥濃度越高。 非
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