i期臨床試驗(存儲版)
【正文】 代動力學(xué)參數(shù)是否發(fā)生改變；是否存在藥物蓄積作用；以及Css和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。要報告的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)采用公認的藥代動力學(xué)計算軟件計算參數(shù)。兩次給藥之間的洗脫期要足夠長。身體健康，無主要臟器及代謝異常等病史；體檢顯示血壓、心率、心電圖、呼吸、心肝、腎功能無異常，血液學(xué)、血液生化、尿檢無異常；婦女不在妊娠期或經(jīng)期。每一批分析中應(yīng)當(dāng)有3個濃度的雙份QC樣品（一個≤3LOQ；一個中等范圍，一具接近高端范圍）。穩(wěn)定性測試包括：凍融穩(wěn)定性；室溫下短期穩(wěn)定性；長期穩(wěn)定性；儲存液的穩(wěn)定性；自動取樣器穩(wěn)定性。BR p測定方法要足夠靈敏，否則得出的參數(shù)不準確。新藥臨床藥代動力學(xué)研究內(nèi)容Ⅰ期臨床試驗中健康志愿者的藥代動力學(xué)研究① 單次給藥的藥代動力學(xué)研究② 多次給藥的藥代動力學(xué)研究(新藥將連續(xù)多次應(yīng)用或t1/2較長)③ 口服制劑進行進食對藥物吸收影響的研究Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗期間的藥代動力學(xué)研究① 在相應(yīng)病人體內(nèi)的單次給藥和多次給藥藥代動力學(xué)研究② 在人體內(nèi)主要以代謝方式進行消除的藥物，需進行新藥代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)的研究。BR p安全性評價中的身體系統(tǒng)劃分心血管、胃腸道、血液和淋巴、代謝和內(nèi)分泌、肌肉骨骼、神經(jīng)、呼吸、皮膚、特殊感覺、泌尿生殖器、其他。對不良反應(yīng)提供充分隨訪的責(zé)任還包括在研究評價結(jié)束時，對產(chǎn)生異常結(jié)果的實驗室測定項目的定時重復(fù)測定。安全性數(shù)據(jù)一、最低標(biāo)準保證遵守管理規(guī)定；保證數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準支持數(shù)據(jù)的應(yīng)用；保證能從數(shù)據(jù)庫可靠地獲得一個化合物的安全性特征；確保準確地識別和報告安全性風(fēng)險；確保正常范圍適當(dāng)?shù)嘏c實驗室數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。Ⅰ期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)。觀察時間：① 試驗前和服藥272小時做上述全部指標(biāo)。（2）、修改的Fibonacci法以因子2增加：評價給藥后的AUC，以倍數(shù)2增加而達到動物最大耐受劑量。劑量采用遞增方式。體外代謝與人相似。根據(jù)情況增加或降低。Dollery法：最敏感動物的最效有效劑量的1/501/100，或同類藥物臨床治療劑量的1/10。研究程序：中上和替代程序，給藥途徑，劑量方案，給藥程序。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。研究后程序(關(guān)于安全評價)：體檢和臨床實驗分析三、數(shù)據(jù)分析四、臨床報告草案五、遵循GCP：詳細程序，存檔，質(zhì)量保證，歸檔的文件，資料，設(shè)計書修改規(guī)定。以前兩種多見，NOAEL：沒有觀測到不良作用的水平。不同動物之間不采用mg/m2定標(biāo)的情況其他給藥途徑劑量受局部毒性限制。安全系數(shù)在101000之間，設(shè)安全系數(shù)的考慮是：與動物相比，人類對藥物敏感性增加不確定，某些毒性在動物種難以檢測，如頭痛，肌痛，精神障礙等。一個劑量水平試驗結(jié)束，確定本次試驗劑量安全后，方繼續(xù)下一個較高劑量的試驗。如果根據(jù)上述標(biāo)準不能進行下一個較高劑量研究，應(yīng)由臨床研究者與申辦者磋商決定。（處于監(jiān)護狀態(tài)下）③ ECG試驗中最好固定人，固定儀器，因為這樣誤差小。Ⅰ期臨床試驗是評價藥物安全性的重要指標(biāo)。二、最佳實踐由研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計、管理官員等各方人員組成的團隊一起發(fā)展CRFs，保證充分注意收集安全性數(shù)據(jù)；考慮研究中能達到的精密度水平并選擇CFR中收集AE的可是適合于這種水平，還要考慮分析中的精密度水分；定義嚴重程度，了解其用法與局限性；檢查試驗室數(shù)據(jù)的類別改變、治療組的量值改變，個人有意義的值或變化；，并列表；考慮實驗室標(biāo)準化技術(shù)；考慮獲取和報告安全性數(shù)據(jù)的精密度水平，減少過度屆時或者錯誤屆時的可能性；只有可靠的了解事件發(fā)生的時間，分析到事件發(fā)生時間才有意義；實驗室數(shù)據(jù)的分析和報告要考慮類別改變（從正常到異常）和量的變化兩方面。采用與實驗室異常結(jié)果相似的方法進行分析實驗室測定數(shù)據(jù)的病理改變根據(jù)研究者提供的正常值范圍判斷。JM216單劑量給藥的Ⅰ期臨床試驗劑量從60遞增至700mg/m2時，但是，由于飽和藥代動力學(xué)，研究在達到MTD前停止。 3種劑量單次給藥的藥代動力學(xué)研究藥代動力學(xué)研究中，臨床研究應(yīng)當(dāng)遵循GCP，生物樣品測定應(yīng)當(dāng)遵循GLP。要求能測出Cmax的1/10~1/20線性：采用最簡單、能工作、最小或無權(quán)重的回歸方程，應(yīng)符合以下因素：LOQ偏離給定濃度應(yīng)≤20％；其他樣品偏離≤15％；6個非零樣品中至少有4個必須符合上述標(biāo)準；相關(guān)系數(shù)（r）精密度，準確性和回收率精密度：精密度包括日內(nèi)/批內(nèi)和日間/批間精密度。（3）靈敏度：最低標(biāo)準視為方法的LOQ，如果LOQ QC批間C
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