i期臨床試驗(yàn)(完整版)
【正文】 臨床數(shù)據(jù)收集：病例記錄表試驗(yàn)前：病史，體檢結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果，納入或排除標(biāo)準(zhǔn)檢查表，對(duì)志愿者參加研究的認(rèn)可。原始數(shù)據(jù)：原始實(shí)驗(yàn)室報(bào)告，ECG等。CRF設(shè)計(jì)是能否收集試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)。檢查有意義的值和檢查有意義的變化可能給出不同的信息；如果依靠該資料作出重要決定，確信數(shù)據(jù)的質(zhì)量水平和適當(dāng)性。每個(gè)測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的參數(shù)：組的平均值/中值；范圍，異常病例數(shù)，有特定異常病例數(shù)。當(dāng)劑量200mg/ m2時(shí),總鉑和超濾鉑峰值血漿濃度和AUC是易變的并達(dá)到一個(gè)坪值。與其他臨床試驗(yàn)一樣，應(yīng)當(dāng)有CRF記錄對(duì)象篩選、體檢、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、不良事件、取血(尿)樣的實(shí)際時(shí)間和血(尿)藥濃度數(shù)據(jù)。在預(yù)期濃度范圍內(nèi)建議最少有低、中、高3個(gè)濃度，每個(gè)濃度應(yīng)當(dāng)最少有5個(gè)測(cè)定，每個(gè)濃度所測(cè)得的精密度變異系數(shù)（CV）應(yīng)當(dāng)不大于15％，低濃度（接近）LOQ的變異系數(shù)應(yīng)不超過20％。（4）特異性：在分析物保留時(shí)間干擾峰與LOQ的響應(yīng)比較≤20%在內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間干擾峰的響應(yīng)與內(nèi)標(biāo)濃度響應(yīng)相比≤5%。年齡19－45周歲；同一試驗(yàn)中對(duì)象年齡相差不宜超過10歲。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：樣本及取樣時(shí)間選擇一般情況下，血樣優(yōu)于尿樣，取血漿、血清或全血視實(shí)際需要而定。對(duì)象服藥后避免劇烈運(yùn)動(dòng)，亦不得長(zhǎng)期臥床。從尿藥濃度估算的藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。研究步驟：在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)室監(jiān)護(hù)條件下進(jìn)行服藥、生物樣本采集和活動(dòng)。二、第1次給藥后取樣可能有利于單次與多次給藥某些參數(shù)的比較。食物影響研究需提供藥物暴露和以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：⑴總暴露，或AUC0－t’AUC0－∝⑵峰值暴露Cmax⑶達(dá)到峰值暴露的時(shí)間ｔmax⑷緩釋產(chǎn)品的滯后時(shí)間tlag⑸末端相消除半衰期⑹其他有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響研究采用隨機(jī)，平衡，單劑量，兩種處理（進(jìn)食和禁食），兩周期，兩序列交叉設(shè)計(jì)；受試者為男性，例數(shù)6－8例；藥物劑量及給藥途徑：同Ⅱ期臨床單次口服劑量；試驗(yàn)步驟：對(duì)象隨機(jī)分組；一組在試驗(yàn)前禁食10小時(shí)，次日早晨空腹用150－200ml溫水送服藥物；服藥后4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一飲食并控制進(jìn)食量。連續(xù)取3次谷濃度，證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。對(duì)新藥3個(gè)不同劑量水平單劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行描述和討論，包括各個(gè)參數(shù)與劑量的關(guān)系。受試者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)。取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)能精確估算藥物的Cmax 、Kel和至少80%的AUC。10%范圍內(nèi)；或體重指數(shù)20－27Kg/m2。生物樣品分析方法：研究中的驗(yàn)證在生物樣品測(cè)定過程中：每一個(gè)分析批中分析樣品的每一個(gè)分析物都應(yīng)有一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于計(jì)算該批未知樣品中分析物的濃度?；厥章剩海ń^對(duì)回收率）低、中、高三個(gè)濃度的提取回收率應(yīng)一致，一般應(yīng)高于50％（藥典規(guī)定70％）質(zhì)控樣品LOQ樣品低QC樣品：≤3LOQ；低QC樣品：大致在低、高QC濃度之間；高QC樣品：標(biāo)準(zhǔn)曲線最高點(diǎn)的75%－90%。3個(gè)劑量水平依據(jù)單劑量遞增耐受性試驗(yàn)結(jié)果確定，包括推薦Ⅱ期臨床的劑量，高劑量必須小于最大耐受劑量。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果推薦Ⅱ期臨床劑量是100 mg/ m2/天，連續(xù)5天，間隔34周。臨床上重要的個(gè)體異常情況（如考慮為危重不良事件或其他重要不良事件的實(shí)驗(yàn)室異常）。研究者的責(zé)任是保證不良反應(yīng)的志愿者在必要時(shí)接受權(quán)威性的治療。實(shí)驗(yàn)室正常范圍是否可靠，測(cè)定的準(zhǔn)確性都是影響評(píng)價(jià)的因素。在Ⅰ期臨床的環(huán)境中，研究伴隨高精確的、連續(xù)的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)。不良反應(yīng)伴隨用藥試驗(yàn)結(jié)束后：體檢和試驗(yàn)室檢查結(jié)果。癌癥：藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增。 需要大的安全系數(shù)的情況陡峭的劑量毒性曲線對(duì)一個(gè)器官系統(tǒng)有嚴(yán)重毒性不能通過實(shí)驗(yàn)室測(cè)試監(jiān)測(cè)的毒性沒有前驅(qū)癥狀的毒性生物利用度/藥代動(dòng)力學(xué)（在不同的動(dòng)物中）高度易變不可逆毒性不能解釋的死亡率可疑的研究設(shè)計(jì)和研究實(shí)施(如：劑量水平數(shù)目很少，劑量間隔很大，給藥組內(nèi)動(dòng)物反應(yīng)差異很大)新的治療靶細(xì)胞沒有相關(guān)/合適的動(dòng)物模型安全系數(shù)可以降低的情況毒理學(xué)試驗(yàn)的誰(shuí)和實(shí)施都具有最高水平候選藥物屬于已經(jīng)被充分表征的類別該類藥物以同樣途徑、方案給藥，給藥間隔相同相似的代謝特征和 生物利用度包括人類在內(nèi)的不同種屬具有相似的毒性特征毒性容易檢測(cè)、可逆、可預(yù)期；所有試驗(yàn)動(dòng)物一致顯示毒性有中等到微弱的劑量反應(yīng)關(guān)系所治療病人的疾病尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法藥理學(xué)作用劑量的考慮最大推薦起始劑量確定后，應(yīng)當(dāng)將它與從動(dòng)物體內(nèi)研究的藥理學(xué)有效劑量換算的人相當(dāng)劑量進(jìn)行比較如果藥理學(xué)HED小于MRSD，應(yīng)當(dāng)降低臨床起始劑
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