【正文】 s to be able to predict drug metabolism in patients. In general, pharmacogenomics and pharmacogeics will initially have their largest impact on drug metabolism rather than on drug targets. . Drug targets i) Infer function based on homology with known genes (take advantage of human genome information). ii) Transgenic or knockout mice or cells (insert or remove an unknown gene and monitor organism for changes in function). iii) interference RNA or antisense agents to suppress expression of a protein associate with a particular gene iv) Mutate unknown gene and monitor organism for changes in function v) Look at population of SNPs as a function of age: SNPs that cause debilitating/fatal diseases will be observed in a smaller percentage of the population as the population ages. This is due to the individuals with those genes having a higher probability of dying at an early age. Nonclinical approaches to assign function of interesting genes identified based on SNPs or DNA chip based genomic analysis. Polygenic and Drug Response of Pgp Position and distribution of variated MDR1 gene (1) Position and distribution of variated MDR1 gene (2) Pharmacogenomics of Pgp The relationship of genotype and phenotype Hoffmeyer, S. et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 34733478 Fig. 3. Correlation of the exon 26 SNP with MDR1 expression. The MDRphenotype (expression and activity) of 21 volunteers and patients was determined by Western blot analyses. Box plot shows the distribution of MDR1 expression clustered according to the MDR1 genotype at the relevant exon 26 SNP Plasma levels of digoxin after rifampin induction of Pgp Hoffmeyer, S. et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 34733478 Fig. 4. MDR1 expression and PGP in vivo activity after rifampin induction. MDR1 genotype in exon 26 and distribution of rifampininduced PGP protein expression (A) in the duodenum. (B) Distribution of plasma levels of digoxin after rifampin induction. The plasma levels of digoxin area under the curve, 181。在人基因組約 3萬個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因中，現(xiàn)有的藥物僅作用于其中約 500個(gè)基因。 CYP2D6是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)存在藥物氧化代謝遺傳多態(tài)性的 CYP450酶，攜帶有 CYP2D6無效等位基因突變純合子的人，對心血管藥物（如司巴丁、異喹胍）、抗精神病藥物（三氟哌多、丙咪嗪）等高度敏感，藥物的毒副作用可能會增強(qiáng)。在藥物基因組研究中應(yīng)用較廣泛的是 DNA芯片，能高通量檢測基因的表達(dá)，確定患者基因組中出現(xiàn)的多態(tài)性。通過測定藥物代謝情況或臨床結(jié)果可獲得藥物的代謝表型。 ? 藥物基因組學(xué)主要應(yīng)用基因組技術(shù) （如基因測序、統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)、基因表達(dá)分析等）來研究和開發(fā)藥物；應(yīng)用高效的基因檢測手段如聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)、凝膠電泳、熒光染色高通量基因檢測、等位基因特異性擴(kuò)增等技術(shù)，來檢測一些與藥物作用靶點(diǎn)或能影響藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因變異。 （ 2） . 藥物基因組學(xué)的發(fā)展 ? 目前，藥物基因組學(xué)的發(fā)展就是將近幾年在研究人類基因組與功能基因組中發(fā)展的新技術(shù)（如高通量掃描、生物芯片、高密度單核苷酸多態(tài)性 (SNP)、遺傳圖譜、生物信息學(xué)等）新知識，融入到分子醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等諸多領(lǐng)域，并運(yùn)用這些技術(shù)與知識從整個(gè)基因組層面系統(tǒng)地去研究不同個(gè)體的基因差異與藥物療效的關(guān)系，了解具有重要功能意義的和影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、排泄的多態(tài)性基因，從而明確藥理學(xué)作用的分子機(jī)制以及各種疾病致病的遺傳學(xué)機(jī)理，最終達(dá)到指導(dǎo)臨床合理用藥、引導(dǎo)市場開發(fā)好藥的目的。 80年代后期，這些差異被引進(jìn)藥物遺傳學(xué)，并首次闡明了細(xì)胞色素 P450酶系中的 CYP2D6的基因多態(tài)性可以導(dǎo)致病人對藥物的代謝出呈現(xiàn)快代謝和慢代謝兩種不同的方式。藥物基因組學(xué)研究決定藥物吸收的基因發(fā)生突變后對藥物療效和安全性的影響，研究等位基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)多態(tài)性之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而改變傳統(tǒng)的 “ 一個(gè)藥物適合所有人 ”的觀點(diǎn)，根據(jù)基因的特性為某個(gè)群體甚至個(gè)體選擇藥物的種類和劑量，實(shí)現(xiàn)真正意義上的 “ 個(gè)體化用藥 ” ，提高藥物的特異性、有效性，降低和避免不良反應(yīng)，節(jié)約醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用，降低研發(fā)成本等。 SNPs具有高密度、信息量大、適于自動化操作的特點(diǎn)。 ? （ 4）藥物效應(yīng)圖譜 ? 是利用患者微量 DNA來預(yù)測他們對某種藥物的反應(yīng)。藥物基因組學(xué)是以與藥物效應(yīng)有關(guān)的基因?yàn)榘悬c(diǎn)，以基因多態(tài)性和藥物效應(yīng)多樣性為平臺，研究遺傳基因及基因變異對藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響，這就彌補(bǔ)了只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足。髓樣造血細(xì)胞抑制因子 1(MPIF1)是世界上第一個(gè)基因組藥物。利用藥物基因組學(xué)重新評價(jià)這些證明 “ 無效 ” 或因不良反應(yīng)大而未獲批準(zhǔn)的藥物，利用基因