【正文】 nkWgTcP9L5I2E。o!kXhTdQ 9M6I 2F。nkWgTcP9L5I2E。Bx=u( q% mZjVf SbO8K4H 1D .A` w+s*p!lYhUeQ aN 7J 3G:Cyv)r amp。o!lXhUdQ aM6J 2F:By=u) r %n~w+t (p$mYiVeRbN7K3G 0Cz` vs amp。B~x=t (q$mZiVf ` w s*o!lYhUeQaN6J 3F:Cyu)r amp。A~x+t ( p$mYiVf RbO 7K4G0Dz`v samp。nkWgTcP9L5I 1E。 Niemi et al., Pharmacogeics 2004。但是利用藥物基因組學(xué)可大大加快新藥的發(fā)現(xiàn)。在常見(jiàn)的復(fù)雜性疾病中，由于每個(gè)效應(yīng)基因的貢獻(xiàn)較小，因此該法比連鎖分析更有應(yīng)用價(jià)值。 （ 2）研究?jī)?nèi)容 ? 藥物基因組學(xué)是在整個(gè)基因組水平上研究遺傳因素對(duì)藥物治療效果的影響，它主要基于對(duì)基因多態(tài)性 (包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性 )和對(duì)已有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的研究，來(lái)針對(duì)性地合成藥物，抑制與疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)。 2．藥物基因組學(xué)的概念、研究?jī)?nèi)容以及研究任務(wù) ? （ 1）概念 藥物基因組學(xué)（ Pharmacogenomics）是一門(mén)研究遺傳因素與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的學(xué)科，以提高藥物療效、安全性以及指導(dǎo)臨床合理用藥為目標(biāo)，來(lái)研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所導(dǎo)致的不同患者對(duì)相同藥物反應(yīng)的差異，并在此基礎(chǔ)上研制、尋找新的藥物或新的用藥方法的科學(xué)。基因型分析涉及PCR、多重 PCR、寡核苷酸連接分析、等位基因特異性擴(kuò)增、質(zhì)譜分析、高密度芯片分析等一系列技術(shù)。硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是治療白血病藥物 6巰基嘌呤的藥物代謝酶，其活性存在遺傳多態(tài)性，缺乏硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6巰基嘌呤，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性 [10,11]。g h L1 (AUC) are inversely proportional to PGP activity in the duodenum. Tirona et al., JBC 2001。Bx=u( q%mZjVf SbO8K4H 1D .A` w+s*p!lYhUeQ aN 7J 3G:Cyv)r amp。B~x=t (q% mZjVf ` w s*p!lYhUeQ aN6J 3F:Cyv) ramp。okXgTdP9M5I 2E。nkWgTcP9L5I 1E。o!kXhTdQ9M 6I2F。nkWgTcP9L5I 1E。o!kXhTdQ aM 6J 2F:By=u) q%nZjWf ~w+t *p$lYiVeRbN 7K3G0Czv ramp。Bx=u( q%m ZjVf ` w+s *p!lYiUeRaN 7J3G:Cyv)r amp。B~x=u(q% mZjVf ` w+s *p!lYhUeQaN6J 3F:Cyv)r amp。Bx=u(q% mZjVf ` w+s *p!lYhUeRaN 7J3G:Cyv)r amp。o!lXhUdQ aM 6J 2F:By=u)r %n~x+t ( p$mYiVeRbN 7K3G0Dz`vs amp。nkWgTcP9L5I 1E。Bx=u(q% ` w+s *p$lYiUeRa N 7J3G:Cyv)r amp。nkWgTcP9L5I 1E。okXgTdQ9M6I 2F。o!kXhTdQ aM 6J2F:By=u) q% ~w+t *p$mYiVeRbN 7K3G 0Czvr amp。 L/ kg*h *15/*15 (n = 1) L/ kg*h OATP1B1 Genotype and Pravastatin Pharmacokiics In Vivo 三 . 藥物基因組學(xué)的研究現(xiàn)狀和前景 ? 近年來(lái)，國(guó)外已出版多本藥物基因組學(xué)研究專(zhuān)著或論文匯編，以藥物基因組學(xué)為報(bào)道核心的專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)期刊，有 1999年創(chuàng)刊的 《 藥物基因組學(xué) 》 (pharmacogenomics)； 2001年創(chuàng)刊的 《 藥物基因組學(xué)雜志 》 (The Pharmacogenomics Journal)； 2001年創(chuàng)刊的 《 美國(guó)藥物基因組學(xué)雜志 》 (American Journal of Pharmacogenomics)。 ? 人類(lèi)基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的大量新的基因（約 500010000個(gè)），可做為大量新的藥物的作用靶點(diǎn)。 ? （ 5）芯片技術(shù) ? 芯片主要是指 DNA芯片 和 蛋白質(zhì)芯片 。 3. 藥物基因組學(xué)的研究步驟和方法 ? 物基因組學(xué)的研究步驟一般是 ：首先明確藥物作用機(jī)制，確定與藥物反應(yīng)相關(guān)的基因產(chǎn)物 (如受體或酶等 )，而后確定候選基因，并找出其多態(tài)性 (如單核苷酸多態(tài)性 )并確定其功能和頻率，最后通過(guò)臨床試驗(yàn)，考察候選基因的變異與藥物反應(yīng)間的聯(lián)系。到 20世紀(jì)末，由于分子生物學(xué)的發(fā)展、分子遺傳學(xué)的發(fā)展和人類(lèi)基因組計(jì)劃的順利實(shí)施，人類(lèi)基因的多態(tài)性不斷被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，人們認(rèn)識(shí)到人體的許多基因都參與藥物在體內(nèi)的過(guò)程，藥物在體內(nèi)的反應(yīng)和代謝也涉及到多個(gè)基因的相互作用。 ? （ 2）表型和基因型分析 ? 基因型是指一個(gè)生物個(gè)體的全部遺傳的組成，是不可見(jiàn)的，只能通過(guò)遺傳學(xué)分析來(lái)了解它。如今應(yīng)用藥物基因組學(xué)的研究結(jié)果指導(dǎo)臨床安全用藥已經(jīng)取得了比較理想的結(jié)果。如抗精神分裂癥藥物氯氮平，該藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗精神病藥物；在粒細(xì)胞缺乏癥的藥物效應(yīng)基因被確定后，極大地改善了其使用，除極少數(shù)敏感的病人不能服用外，對(duì)于 99%的病人來(lái)說(shuō)都是一線治療藥物。 ? 試述藥物基因組學(xué)研究對(duì)臨床用藥的意義。okXgTdP9M6I 2F。o!kXhTdQ 9M 6J 2F:By=u) q%nZjWf ~w+t *p$lYiUeRbN 7K3G 0Czv r amp。Bx=u( q% mZjVf ` w+s *p!lYhUeRa N 7J3G:Cyv)r amp。A~x+t (q$mZiVf RbO 7K4G 0Dz` v s*o!lXhUdQ aM6J2F:Byu)r %njWgScP8L5H1E。Bx=u( q% mZjVf ` w+s *p!lYiUeRaN 7J 3G:Cyv)r amp。B~x=t( q$m ZiVf ` ws *o!lXhUeQ aN6J 3F:Cyu) r% nkWgTcP9L5I 1E。o!kXhTdQ9M 6I 2F。A~x+t (p$mZiVf RbO7K4G0D z` vs *o!lXhUdQ aM 6J2F:Byu) r% n~x+t (p$mYiVeRbN7K3G0Dz` vs amp。nkWgTcP9L5I 1E。Bx=u(q% ` w+s *p$lYiUeRaN 7J3G:Cyvr amp。o!kXhUdQ aM 6J 2F:By=u)q% njWgScP8L5H ~w+t *p$mYiVeRbN7K3G 0Czv s amp。nkWgTcP9L5I2E。o!kXhUdQ aM 6J2F:By=u) q% ~w+t *p$mYiVeRbN 7K3G 0Czvs amp。B~x=u(q% mZjVf ` w+s *p!lYhUeQ aN6J 3F:Cyv)r amp。okXgTdP9M 5I 2F。 2003年 5月，為推動(dòng)藥物基因組學(xué)發(fā)展和實(shí)施藥物治療的個(gè)體化方案，日本文部科學(xué)者資助由東京大學(xué)等 9所大學(xué)、研究所和醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同參與建立“ 個(gè)體化醫(yī)療 ” 基因庫(kù)，以便為未來(lái)患者提供個(gè)體化醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。藥物作用靶點(diǎn)的多型性表明，在以開(kāi)發(fā)新藥為目的的基因組篩選中