drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥(存儲(chǔ)版)
【正文】 過(guò)程間的關(guān)系 利福平（ rifampicin）為利福霉素（ rifamycin）的甲基哌啶基亞胺次甲基衍生物，較利福霉素而言其表觀(guān)分布容積（ Vd）顯著增加，并且消除（ Cl）減緩，組織分布更多、作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)而療效更加顯著。 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法 類(lèi)藥性估計(jì)測(cè)量的方法： ①簡(jiǎn)易定性方法，如 Lipinski五倍律（ The Lipinski“Rule of Five”） 、旋轉(zhuǎn)鍵法、極性表面積法等； ②計(jì)算機(jī)法，主要虛擬預(yù)測(cè)化合物性質(zhì)，目前預(yù)測(cè)模型仍在不斷改進(jìn)中； ③高通量法，一般指每天測(cè)量 50～ 1000個(gè)化合物。 該法比細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)方法簡(jiǎn)便快速，并且成本只有后者的5%。 類(lèi)藥性預(yù)測(cè)方法 ① 相對(duì)分子質(zhì)量 500（ 5 100）； ② 氫鍵供體數(shù) 5個(gè)（ 5 1）； ③ 氫鍵受體數(shù) 10個(gè)（ 5 2）； ④ logP5(若使用 ClogP)或 (若使用 MlogP)(5 1)。以苯氧基丙醇胺為骨架的先導(dǎo)化合物是能選擇性作用于心臟的 β腎上腺素受體拮抗劑。 Ⅲ 高 低 透膜受到限制，透膜是吸收的限速過(guò)程。微粒的粒徑通常為 1～ 250? m。 藥物的 ADME/T過(guò)程與藥物結(jié)構(gòu)、藥物劑型有著密切的關(guān)系。 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 ——納米粒 藥物的 ADME/T過(guò)程影響著藥物臨床應(yīng)用的安全性與有效性。 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 利用天然的或合成的高分子材料（統(tǒng)稱(chēng)為囊材， Coating Material）作為囊膜（ Membrane Wall），將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物（統(tǒng)稱(chēng)為囊心物）包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊，簡(jiǎn)稱(chēng) 微囊 （ Microcapsules）；如使藥物溶解和 /或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型（亦稱(chēng)基質(zhì)型）微小球狀實(shí)體，稱(chēng) 微球 （ Microspheres）。 氨氯地平（ amlodipine）因其具有堿性中心而使藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)明顯優(yōu)于弱堿性分子的非洛地平（ felodipine）、硝苯地平（ nifedipine）及尼群地平（ nitrendipine）。為了檢驗(yàn)這種方法的可靠性，對(duì) MDDR數(shù)據(jù)庫(kù)（ MDL Drug Data Report）中化合物的類(lèi)藥性進(jìn)行了預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)的正確率約 80%。 通過(guò)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，考慮原子類(lèi)型、雜化作用和鍵級(jí)信息，發(fā)現(xiàn)共有 1246種不同的側(cè)鏈，每個(gè)分子平均 4個(gè)側(cè)鏈；如果忽略了羰基側(cè)鏈，側(cè)鏈約有 1500個(gè)，其中 1100個(gè)可用 20個(gè)不同的片段來(lái)描述，表明側(cè)鏈對(duì)藥物分子的多樣性貢獻(xiàn)并不大。logD可由化合物的 logP與 pKa計(jì)算而得，在一定的 pH條件下，有機(jī)弱酸與有機(jī)弱堿化合物的計(jì)算公式分別為： 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法 ——透膜性 早期測(cè)定膜透過(guò)性的方法采用脂質(zhì)體和固定化人工膜（ IAM）色譜，近年廣泛采用的是 Caco2（人結(jié)腸腺癌細(xì)胞）和 MDCK（犬腎細(xì)胞）細(xì)胞模型。 類(lèi)藥性代表了理想化藥物所具有的特點(diǎn)，是藥物所表現(xiàn)出來(lái)的理化性質(zhì)（如相對(duì)分子質(zhì)量、脂水分布系數(shù)、溶解度等）和結(jié)構(gòu)特征（如環(huán)結(jié)構(gòu)、可選轉(zhuǎn)鍵數(shù)目、氫鍵受體和給體數(shù)等）在體內(nèi)的綜合反映（包括口服生物利用度或血腦屏障滲透性等合理的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和毒性）。因此對(duì)于中性分子而言，在一定范圍內(nèi)的 關(guān)關(guān)系。 因此，除分子量之外，溶解度與脂溶性是決定藥物透過(guò)性最主要的兩個(gè)性質(zhì)，同時(shí)具有適宜水溶性與適宜脂溶性的分子易于以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式透過(guò)生物膜。 定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系 （ Quantitative Structurepharmacokiics Relationship, QSPR）與 定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系 （ Quantitative structurepharmacokiics relationship “QSPR”），是指利用數(shù)學(xué)模型描述藥物生物活性或藥動(dòng)學(xué)特征與結(jié)構(gòu)間定量依賴(lài)關(guān)系的研究工作，它利用理論計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析工具來(lái)研究系列化合物結(jié)構(gòu)（包括二維分子結(jié)構(gòu)、三維分子結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)）與其生物效應(yīng)（如藥物的活性、毒性、藥效學(xué)性質(zhì)）或藥動(dòng)
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