drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥-文庫(kù)吧資料
2024-07-28 18:27本頁(yè)面
【正文】 中具有關(guān)鍵作用。 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法 化合物的脂溶性主要由 logP與 logD描述。 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法 類(lèi)藥性估計(jì)測(cè)量的方法： ①簡(jiǎn)易定性方法，如 Lipinski五倍律（ The Lipinski“Rule of Five”） 、旋轉(zhuǎn)鍵法、極性表面積法等； ②計(jì)算機(jī)法，主要虛擬預(yù)測(cè)化合物性質(zhì)，目前預(yù)測(cè)模型仍在不斷改進(jìn)中； ③高通量法，一般指每天測(cè)量 50～ 1000個(gè)化合物。 類(lèi)藥性代表了理想化藥物所具有的特點(diǎn)，是藥物所表現(xiàn)出來(lái)的理化性質(zhì)（如相對(duì)分子質(zhì)量、脂水分布系數(shù)、溶解度等）和結(jié)構(gòu)特征（如環(huán)結(jié)構(gòu)、可選轉(zhuǎn)鍵數(shù)目、氫鍵受體和給體數(shù)等）在體內(nèi)的綜合反映（包括口服生物利用度或血腦屏障滲透性等合理的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和毒性）。 ?…… 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 1 2 3 4 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法 類(lèi)藥性預(yù)測(cè)方法 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 類(lèi)藥性及其測(cè)量方法 類(lèi)藥性 （ Drug Likeness）是指化合物與已知藥物的相似性。 劑型因素對(duì)體內(nèi)過(guò)程的影響： ?微球可在體內(nèi)特異性的分布，如大于 7～ 10 ?m的微球通常被肺的毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過(guò)方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡；小于 7 ?m時(shí)一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝取。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 利福平（ rifampicin）為利福霉素（ rifamycin）的甲基哌啶基亞胺次甲基衍生物，較利福霉素而言其表觀分布容積（ Vd）顯著增加，并且消除（ Cl）減緩，組織分布更多、作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)而療效更加顯著。因此對(duì)于中性分子而言，在一定范圍內(nèi)的 關(guān)關(guān)系。通常通過(guò)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)僅能在小腸吸收且通過(guò)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)通常吸收率較低。 人的不同腸段的這種小孔大小不同：空腸通常為 60～80 nm，回腸通常為 29～ 38 nm，而在結(jié)腸則小于 23 nm。 在早期的藥物設(shè)計(jì)中，已經(jīng)有意或無(wú)意地利用轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行了藥物研究開(kāi)發(fā)，如 β內(nèi)酰氨類(lèi)抗生素與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACE抑制劑由于具有類(lèi)似肽鍵的結(jié)構(gòu)，可由腸道上皮細(xì)胞表達(dá)的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ PepT1）吸收。 因此，除分子量之外，溶解度與脂溶性是決定藥物透過(guò)性最主要的兩個(gè)性質(zhì)，同時(shí)具有適宜水溶性與適宜脂溶性的分子易于以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式透過(guò)生物膜。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 ? 藥物透膜方式： – 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Passive transport) – 載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn) (Carriermediated transport) o 介導(dǎo)藥物攝取 o 介導(dǎo)藥物外排 – 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Membrane mobile transport ) 藥物的血藥濃度－時(shí)間曲線 ?影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn) /透膜過(guò)程的因素： – 藥物理化性質(zhì)（脂溶性、解離程度、分子量等）； – 藥物劑型； – 血流量； – 蛋白結(jié)合； – 轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的選擇性； – 轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性； – …… 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 就被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而言，藥物分子易于通過(guò)生物膜的第一個(gè)條件是其分子量不能太大，否則難以通過(guò)生物膜。 排泄 （ Excretion, E），藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程。 分布 （ Distribution, D），藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系 （ Quantitative Structurepharmacokiics Relationship, QSPR）與 定量構(gòu)動(dòng)關(guān)系 （ Quantitative structurepharmacokiics relationship “QSPR”），是指利用數(shù)學(xué)模型描述藥物生物活性或藥動(dòng)學(xué)特征與結(jié)構(gòu)間定量依賴關(guān)系的研究工作，它利用理論計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析工具來(lái)研究系列化合物結(jié)構(gòu)（包括二維分子結(jié)構(gòu)、三維分子結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)）與其生物效應(yīng)（如藥物的活性、毒性、藥效學(xué)性質(zhì)）或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間的定量關(guān)系。包括了理化性質(zhì)、劑型
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