drugdesign蔣學華、王凌四川大學華西藥學院臨床藥學與藥(參考版)
2025-07-18 18:27本頁面
【正文】 結束語 。 藥物的 ADME/T過程與藥物結構、藥物劑型有著密切的關系。 藥動學優(yōu)化 ——納米粒 藥物的 ADME/T過程影響著藥物臨床應用的安全性與有效性。納米球屬基質骨架型，屬于實心的球或微粒，藥物吸附在其表面或包裹、溶解在其內部。 藥動學優(yōu)化 ——微粒 納米球 (Nanospheres)和納米囊 (Nanocapsules)合稱納米粒 (Nanoparticles)，是一類以天然或合成高分子材料為載體的載藥固態(tài)膠體微粒，一般粒徑為 10～ 1000nm。微粒的粒徑通常為 1～ 250? m。 藥動學優(yōu)化 利用天然的或合成的高分子材料（統(tǒng)稱為囊材， Coating Material）作為囊膜（ Membrane Wall），將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物（統(tǒng)稱為囊心物）包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱 微囊 （ Microcapsules）；如使藥物溶解和 /或分散在高分子材料基質中，形成骨架型（亦稱基質型）微小球狀實體，稱 微球 （ Microspheres）。 FDA推薦使用人體藥代動力學數(shù)據(jù)、人體腸道灌流試驗、 原位動物模型 數(shù)據(jù)和 /或有效的單層細胞培養(yǎng)（通常是 Caco2細胞 ）數(shù)據(jù)。 藥動學優(yōu)化 ?溶解性 高溶解性藥物是指在 37℃ ， pH在 ，劑量 /溶解度（ D:S)比值小于 250ml的藥物。 Ⅲ 高 低 透膜受到限制，透膜是吸收的限速過程。 氨氯地平（ amlodipine）因其具有堿性中心而使藥動學性質明顯優(yōu)于弱堿性分子的非洛地平（ felodipine）、硝苯地平（ nifedipine）及尼群地平（ nitrendipine）。 藥動學優(yōu)化 —— 引入穩(wěn)定性基團 以延長半衰期為目的，則需優(yōu)化分布容積。該反應通過 CYP2D6催化，從而使美托洛爾具有很高的代謝清除率。以苯氧基丙醇胺為骨架的先導化合物是能選擇性作用于心臟的 β腎上腺素受體拮抗劑。為了檢驗這種方法的可靠性，對 MDDR數(shù)據(jù)庫（ MDL Drug Data Report）中化合物的類藥性進行了預測，預測的正確率約 80%。 類藥性預測方法 ——五倍律法則 (Rule of Five) 應用 Bayesian神經(jīng)網(wǎng)絡方法對 ACD（ Available Chemicals Directory Database）數(shù)據(jù)庫中的 3500個化合物和 CMC數(shù)據(jù)庫中的 3500個化合物，分別作為非類藥化合物和類藥化合物進行訓練。 五倍律法則主要用于預測被動轉運透膜的化合物透膜性能。 類藥性預測方法 ① 相對分子質量 500（ 5 100）； ② 氫鍵供體數(shù) 5個（ 5 1）； ③ 氫鍵受體數(shù) 10個（ 5 2）； ④ logP5(若使用 ClogP)或 (若使用 MlogP)(5 1)。 通過對化合物的結構中側鏈結構進行分析，考慮原子類型、雜化作用和鍵級信息，發(fā)現(xiàn)共有 1246種不同的側鏈，每個分子平均 4個側鏈；如果忽略了羰基側鏈，側鏈約有 1500個，其中 1100個可用 20個不同的片段來描述，表明側鏈對藥物分子的多樣性貢獻并不大。 通過對化合物的結構中分子骨架結構進行分析，發(fā)現(xiàn)共有 1179種不同的骨架，說明藥物分子的多樣性。 藥物在特殊部位（如血腦屏障）的膜透過性測定，需采用專門的細胞培養(yǎng)模型或專門修正的 PAMPA模型測量。 該法比細胞轉運試驗方法簡便快速，并且成本只有后者的5%。logD可由化合物的 logP與 pKa計算而得，在一定的 pH條件下，有機弱酸與有機弱堿化合物的計算公式分別為： 類藥性及其測量方法 類藥性及其測量方法 ——透膜性 早期測定膜透過性的方法采用脂質體和固定化人工膜（ IAM）色譜，近年廣泛采用的是 Caco2（人結腸腺癌細胞）和 MDCK（犬腎細胞）細胞模型。 LopP值與化合物的水溶性、透膜性、體內 ADME過程以及化合物與受體的親和力均存在密切的關系，尤其是在化合物透過生物膜的過程
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