【正文】 水電導(dǎo)率規(guī)范。RO 裝置可單獨(dú)使用也可與 DI 和 CEDI 以及超濾結(jié)合使用，以提高運(yùn)行狀況和并提高質(zhì)量。分子量截?cái)帱c(diǎn)級別在 10,000 到20,000 Da 的超濾器常常被用于水系統(tǒng)中以去除內(nèi)毒素。微生物截留過濾將在隨后的部分中描述，但這些膜的重要特征是它們表面的靜電荷。即使如此，仍有可能在過濾器的上游與下游需要另外的支持性的內(nèi)毒素檢測。 進(jìn)一步的研究顯示此微生物一定比例的細(xì)胞能重現(xiàn)性的穿過 無菌過濾器。在使用了一段相對較短的時(shí)期后，在 到 的過濾器下游水系統(tǒng)微生物的出現(xiàn)，好象支持一些穿透現(xiàn)象，所未知的問題是：此下游的穿透現(xiàn)象如何引起的？無論此現(xiàn)象的機(jī)制是什么，到 的膜對于一些水系統(tǒng)使用來說不是最好的選擇。這些附加的吸附作用，使得級別在 到 的過濾器不容置疑地適合于微生物截留的氣體過濾。一個(gè)使用點(diǎn)的過濾器僅應(yīng)被用來“精加工”在其它方面保養(yǎng)良好的系統(tǒng)的微生物質(zhì)量，并不用作主要的微生物控制裝置。有機(jī)22 / 38物常常被轉(zhuǎn)換為二氧化碳，二氧化碳與碳酸氫鹽相平衡，并被不完全氧化成碳酸，而碳酸氫鹽和碳酸很容易被拋光的離子交換樹脂除掉。與一般的認(rèn)知不同，即使最好的蒸餾工藝也不能完全去除污染物：離子和內(nèi)毒素。這將減少腐蝕和生物膜的形成并且有利于熱力消毒或化學(xué)消毒。經(jīng)驗(yàn)表明連續(xù)的再循環(huán)系統(tǒng)更易于維護(hù)。如果系統(tǒng)打算用蒸汽來消毒，那么斜度和低點(diǎn)的排水對于冷凝水的排除和消毒的成功來說是至關(guān)重要的。分配系統(tǒng)應(yīng)允許消毒以控制微生物。隨后的清潔和鈍化對于去除污染物和腐蝕物以及重建抗腐蝕表面是重要的。材料應(yīng)具有處理湍流和較高流速的能力而耐腐蝕性膜卻沒有磨損，例如不銹鋼表面的鈍化相關(guān)的三氧化二鉻。泵應(yīng)是帶密封件的潔凈設(shè)計(jì)，以防止水的污染。被殺死的但卻保持完整的生物膜，在消毒條件被移除或中止后，可以成為生物膜再次快速生長的營養(yǎng)源。過氧化氫和臭氧迅速降解為水和氧氣，過氧乙酸在紫外燈下降解為乙酸。因此，最佳的殺生物劑控制是通過周期性的使用殺生物劑來實(shí)現(xiàn)，而此周期不允許在兩次消毒之間形成明顯的生物膜。26 / 38操作、維護(hù)與控制應(yīng)建立一個(gè)預(yù)防性的維護(hù)保養(yǎng)程序以確保水系統(tǒng)保持在可控的狀態(tài)之下。消毒－根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計(jì)和所選擇的操作裝置，為保持系統(tǒng)處于微生物可控的狀態(tài)，日常的周期性的消毒可能是必需的。取樣需要考慮的事項(xiàng)應(yīng)該以足夠高的頻率監(jiān)測水系統(tǒng)，以確保系統(tǒng)處于控制之下并連續(xù)生產(chǎn)出可接受質(zhì)量的水。后者常常使用一些輸送裝置，常常是易彎曲的軟管，把分配系統(tǒng)使用點(diǎn)與實(shí)際的水使用點(diǎn)連結(jié)起來。測定微生物項(xiàng)目的樣品應(yīng)立即測試或在檢查開始之前適當(dāng)保存樣品。然而，與微生物分析不同，化學(xué)分析可以，而且通常使用在線的儀器來進(jìn)行?；瘜W(xué)物質(zhì)需要考慮的事項(xiàng)純化水與注射用水的化學(xué)屬性通過一系列的針對不同的專屬性和非專屬性的化學(xué)檢查來規(guī)定，這些專屬性的和非專屬性的化學(xué)檢查的目的是檢測不完整的或不適當(dāng)?shù)募兓幕瘜W(xué)物質(zhì)。盡管這樣，由于在純化水或注射用水中的重金屬能夠引起嚴(yán)重的后果，至少有文件證明在新的水系統(tǒng)調(diào)試和驗(yàn)證期間，或通過以前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄沒有發(fā)現(xiàn)重金屬。TOC 代替最初針對有機(jī)污染物的可氧化物檢查，檢查離子（主要是無機(jī)的）污染物的多階段的電導(dǎo)率檢測代替28 / 38除重金屬檢測以外的所有無機(jī)化學(xué)的檢查（例如，氨，鈣，二氧化碳，氯和硫） ?？山邮艿姆椒ǖ氖纠▽τ谝唤o定的時(shí)期使用最高的數(shù)值，對于一給定的時(shí)期使用最高的時(shí)間加權(quán)平均值（來自于固定的和周而復(fù)始的次時(shí)期） ，或一個(gè)每天固定的時(shí)間的值。在控制生物膜形成和控制所產(chǎn)生的浮游菌方面，系統(tǒng)控制和消毒是很關(guān)鍵的。如果一個(gè)使用點(diǎn)使用過濾器，需要在過濾器之前和之后需要對水取樣，因?yàn)檫^濾器將掩蓋由系統(tǒng)的正常操作規(guī)程來實(shí)現(xiàn)的微生物控制。過程控制分析常常著重于系統(tǒng)內(nèi)水的屬性。變化后應(yīng)確定是否需要重新驗(yàn)證此系統(tǒng)。這個(gè)程序可能包括在線傳感器或記錄儀的組合（例如針對 TOC，電導(dǎo)率，硬度和氯的儀器） 、操作參數(shù)的自動(dòng)或手工的記錄（例如，通過碳床、過濾器或 RO 單元的流速或壓降） ，以及實(shí)驗(yàn)室測定（例如總微生物數(shù)量） 。從微生物數(shù)據(jù)的趨勢分析中得出的結(jié)論應(yīng)被用作維護(hù)的預(yù)警（限度）機(jī)制。注意到即使是使用作用很強(qiáng)的氧化性的殺生物劑，在一個(gè)生長良好的生物膜內(nèi)的微生物可能很難被殺死，這點(diǎn)是很重要的。象過氧化氫、臭氧和過氧乙酸這樣的化合物，通過形成起反作用的過氧化物和自由基（特別是羥基）來氧化細(xì)菌和生物膜。對于此目的來說，至少 80℃的溫度被普遍使用，但當(dāng)注意到這樣的自我消毒溫度的一致性和分布時(shí)，至少 65℃的連續(xù)25 / 38再循環(huán)的熱水也已被有效地應(yīng)用于隔熱的不銹鋼分配系統(tǒng)中。組件（輔助設(shè)備）的選擇應(yīng)確保它不產(chǎn)生污染源。溫度級別在選擇適當(dāng)?shù)牟牧戏矫媸且粋€(gè)關(guān)鍵的因素，因?yàn)橐蟊砻婺苣褪茌^高的運(yùn)行和消毒溫度。不銹鋼焊接應(yīng)牢固可靠，其內(nèi)部應(yīng)是光滑的且是耐腐蝕的。那些和生產(chǎn)工藝或輔助設(shè)備的直接連接處應(yīng)被做成可以防倒流入受控水系統(tǒng)中的設(shè)計(jì)。如果使用耐熱的塑料，此連接點(diǎn)閥門的長度應(yīng)更短，以避免出現(xiàn)生物膜形成的冷點(diǎn)。分配系統(tǒng)分配系統(tǒng)的配置應(yīng)考慮通過再循環(huán)使水在管路中連續(xù)流動(dòng)，只要有可能，應(yīng)避免使用非循環(huán)的、死角的、以及單向系統(tǒng)或部分單向的系統(tǒng)。需要考慮適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)與操作，以防止生物膜的形成或使之降至最低、使腐蝕減到最小、有助于采用罐化學(xué)消毒，以及維護(hù)機(jī)械的完整性。蒸餾水系統(tǒng)與膜系統(tǒng)相比，對源水控制有不同的要求。在波長為185nm（和在 254nm）附近伴有強(qiáng)的發(fā)射，中壓的 UV 燈已被證明，對在源水和水預(yù)處理的中間階段所使用的含氯消毒劑的破壞方面有作用。微生物截留過濾器也可以被用作水進(jìn)入分配系統(tǒng)之前的過濾器。對于微生物截留的氣體過濾來說，其工作原理與液體過濾一樣，都是篩分與吸附截留現(xiàn)象，但吸附現(xiàn)象通過顆粒與過濾器基質(zhì)之間的附加的靜電作用而得到增強(qiáng)。下面是產(chǎn)生一些不常見的和令人驚奇的對水系統(tǒng)微生物的截留現(xiàn)象的所有的影響因素：由于不同的膜制作工藝而產(chǎn)生的在孔徑范圍和平均值方面的差異性，表面化學(xué)與用于這些過濾器基質(zhì)的聚合物相關(guān)的三維結(jié)構(gòu)方面的差異性，以及將被過濾器截留的微生物的大小和表面性質(zhì)。這種相當(dāng)隨意的級別與(具有截留高水平挑戰(zhàn) Brevundimonas (以前是假單孢菌)dinimuta 的特別配制的接種物的能力的)過濾器有關(guān)。控制與驗(yàn)證問題包括：體積與使用所持續(xù)的時(shí)間，流速，水的電導(dǎo)率及純度，需要被去除的內(nèi)毒素水平的穩(wěn)定性與濃度。應(yīng)注意避免停滯的水的條件，此條件能促使備用裝置或停用裝置中微生物生長的。然而，與膜式超濾器相比，它們可能要求更高的操作壓力。控制方法包括：對水流進(jìn)行適當(dāng)?shù)那疤幚?；選擇適當(dāng)?shù)哪げ牧?；進(jìn)行完整性挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)；進(jìn)行膜設(shè)計(jì)以及耐熱性；周期性消毒；監(jiān)測壓差、電導(dǎo)率、微生物水平以及總有機(jī)碳。這可以被幾個(gè)因素所影響，但主要是泵的壓力。反滲透18 / 38反滲透（RO）裝置使用一個(gè)半滲透膜。這樣的分離可使樹脂連續(xù)再生，而不需要再生添加劑。這個(gè)系統(tǒng)可以被設(shè)計(jì)成陰、陽離子樹脂在單獨(dú)的或“兩個(gè)”床中或它們可以被混合在起形成一個(gè)混合床。控制措施包括：在低用水量期間的水的再循環(huán)、對樹脂和鹽水系統(tǒng)進(jìn)行定期消毒、采用17 / 38微生物控制設(shè)施（例如紫外和氯）、位于消毒劑去除步驟的下游（如果僅用于軟化）、采用適當(dāng)?shù)脑偕l率、監(jiān)測流出物（例如硬度離子和可能的銨）以及在下游安裝過濾器以去除樹脂細(xì)片。操作中注意的問題：有機(jī)物清除能力、顆粒反應(yīng)性樹脂表面的化學(xué)與微生物污染、流速、再生頻率以及樹脂碎片的脫落。當(dāng)大塊的粒子以此種形式凝聚在一起時(shí)，正常的反沖和床流化參數(shù)可能不足以分散它們，導(dǎo)致不能有效地去除所截留的碎片、松散的生物膜以及微生物控制條件（以及在凝聚的去離子樹脂上的再生用化學(xué)物質(zhì)）的穿透?；钚蕴剂畹幕钚蕴即参降头肿恿康挠袡C(jī)物和氧化劑，例如氯和氯胺的化合物，并能從水中去除它們。這樣的過濾裝置在廣泛的設(shè)計(jì)和針對不同的應(yīng)用方面都可以使用。在選擇特定單元操作和水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)特性時(shí)，應(yīng)該考慮15 / 38源水的質(zhì)量、為后續(xù)處理步驟所選擇的技術(shù)、水分配系統(tǒng)的范圍和復(fù)雜性以及適當(dāng)?shù)乃幍湟?。用來生產(chǎn)注射用水的最后的單元操作僅限于采用蒸餾或去除在化學(xué)雜質(zhì)與微生物方面與蒸餾等效的或更高級的其它工藝。另外，驗(yàn)證維護(hù)工作應(yīng)包括一針對關(guān)鍵過程參數(shù)和糾偏行動(dòng)措施的監(jiān)測程序；（9） 制定一周期性的檢查系統(tǒng)性能與再校驗(yàn)的時(shí)間表；（10）完成驗(yàn)證方案，記錄步驟 19。一個(gè)典型水系統(tǒng)驗(yàn)證生產(chǎn)周期的圖示描述如圖 3 所示。在一個(gè)有代表性的方案中，（在建立每一個(gè)單元操作、使用點(diǎn)和取樣點(diǎn)建立操作標(biāo)準(zhǔn)后）應(yīng)包含至少在一個(gè)月當(dāng)中對于主要工藝使用點(diǎn)每天進(jìn)行集中地取樣并檢測。僅在一個(gè)專論中規(guī)定了 “熱”水的溫度，所以在其它所有的情況下，水的溫度并不太重要，但應(yīng)該足夠高以達(dá)到所期望的效果。所依據(jù)的正文規(guī)定使用此水作為標(biāo)準(zhǔn)品的溶劑，并且用此水來制備有機(jī)揮發(fā)雜質(zhì)檢查的測試液。所引用的鼓泡的時(shí)間從 5min 到 15min 到?jīng)]有規(guī)定。新沸過的水－此水可能包括最近的或新鮮的沸騰過的水（在題目中有或沒有提到冷卻），但在使用前明顯要求冷卻。盡管脫氣的水在溶出度711 中未提到其名稱，但所建議的給溶出介質(zhì)（可能為水）脫氣的方法包括加熱到41℃，真空過濾通過 的膜，并且在保持真空的同時(shí)劇烈的攪拌。然而，在大部分應(yīng)用中，實(shí)驗(yàn)過程中暴露于大氣中對實(shí)驗(yàn)的適用性并無明顯的影響。第三個(gè)可能的理由是此水被指明排出的氣泡可能干擾這些光測量類型的實(shí)驗(yàn)。然而，如果使用者日常得到的純化水被過濾并且符合或超過高純水的電導(dǎo)率規(guī)范，它可以用以替代高純水。高純水－此水的制備在容器661中規(guī)定。高純水（見下面）可能會(huì)是一個(gè)此水的適當(dāng)?shù)奶娲贰? / 38新鮮的去離子水－此水用與去離子水相類似的方法生產(chǎn)，盡管名稱表明在其制備后將被立即使用。這意味著需要避免內(nèi)毒素污染以及任何其它來自空氣或能夠延長貯存期的容器的偶然的污染。產(chǎn)生這些可替代的分析用水的可靠性與連續(xù)性應(yīng)按所預(yù)期的屬性進(jìn)行證實(shí)。***在某些 USP 檢查與測定法中所要求的不同于純化水時(shí)，參見本章節(jié)中的指導(dǎo)。非專論的分析用水凡例和試劑、指示劑和溶液的引言部分都明確說明：凡是提到水的地方，沒有限制條件7 / 38或其它規(guī)范，均指分析用水，水的質(zhì)量將是純化水。為達(dá)到物料所要求的最終純度，物料的加工工藝有所要求時(shí)，對于這些生產(chǎn)步驟來說，可能需要較高質(zhì)量的水，甚至可能需要注射用水或純化水。非專論中生產(chǎn)用水 除了以上描述的大量的專論水以外，在制藥加工過程中，例如清潔，合成步驟或起始物料的進(jìn)一步純化，也可能用到非專論的水。純蒸汽－省略。純化、貯存和分配注射用水的設(shè)備和系統(tǒng)所使用的操作法必須被設(shè)計(jì)，使得微生物污染降至最低或預(yù)防微生物污染，以及去除源水中引入的內(nèi)毒素。并且，還取決于所使用的包裝材料，可能會(huì)有可萃取的化合物從包裝材料中侵入到水中。源水可以通過單元操作來純化，單元操作包括去離子作用、蒸餾、離子交換、反滲透、過濾或其它適宜的純化操作。無論在藥典哪個(gè)地方用到“水”這個(gè)詞，而沒有其它描述性的形容詞或字句，其含義是可使用比純化水更低級別的水。有幾種特定類型的被包裝水，在指定的應(yīng)用、包裝限度和其它質(zhì)量屬性方面有所不同。例如，氯胺在消毒過程中或預(yù)處理去3 / 38除過程中會(huì)被降解，因此釋放出氨，氨會(huì)被帶入到最后的水中。然而，這些氧化劑可以相互作用，出現(xiàn)具有消毒作用的副產(chǎn)物（DBPs），例如三鹵甲烷（THMs ，包括氯仿，溴二氯甲烷，二溴氯甲烷）以及鹵代乙酸（HAAs，包括二氯乙酸和三氯乙酸）。水源所考慮的問題為保證符合某些最低限度的化學(xué)與微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在原料藥生產(chǎn)中所用的水，或不同類型的純化水制備時(shí)所用的源水必須符合由美國環(huán)境保護(hù)署頒布的國家初級飲用水條例（NPDWR）（ 40 CFR 141）中的要求，或符合歐洲或日本的飲用水條例，或符合 WHO 飲用水指南。然而，一些應(yīng)用可能需要甚至更加嚴(yán)格的微生物控制，以避免微生物的繁殖，而微生物在水的純化、貯存和分配過程中無處不在。對于某些應(yīng)用來說，可能需要更加嚴(yán)格的規(guī)范以保證適合其特定的用途。此信息章節(jié)并未打算替代現(xiàn)有的條例或指導(dǎo)，現(xiàn)有的這些條例或指導(dǎo)涉及 USA 和國際的（ICH 或 WHO）的 GMP 問題，工程指導(dǎo)或其它關(guān)于水的條例（FDA、EPA 或 WHO）指導(dǎo)。它包括在水的處理、貯存和使用時(shí)需要考慮的基本信息點(diǎn)。由于健康與安全的原因，所有具有藥典標(biāo)準(zhǔn)的包裝形式的水要求是無菌的，因?yàn)檫@些水的一些預(yù)期用途有此要求。因?yàn)橹扑幱盟怯眠B續(xù)的過程來生產(chǎn)，并且生產(chǎn)后立即用于產(chǎn)品和生產(chǎn)過程，在得到最后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果之前，水很可能已經(jīng)被使用了。并且，在源水階段有害化學(xué)污染物的控制可以消除在水被進(jìn)一步凈化后某些特殊檢測的需要（例如，三鹵甲烷和重金屬）。然而，取決于用來進(jìn)一步純化的單元操作，在源水中的少量的 DBPs 可能會(huì)被帶入最后的水中。除氯工藝可能不能完全去除氯胺，氯胺能不可逆轉(zhuǎn)地破壞下游的單元操作，而且在此過程過程中釋放出的氨可能會(huì)通過整個(gè)預(yù)處理，并且使用最后的水不符合藥典的電導(dǎo)率規(guī)范。這些水中的很多被用于指定的分析方法。大量的專論中的水和蒸汽下述的水一般是用多個(gè)單元操作水系統(tǒng)來生產(chǎn)的大量的水，并且通過管路系統(tǒng)被分配到同一工廠的使用點(diǎn)。這些系統(tǒng)要求經(jīng)常消毒和微生物監(jiān)測，以保證在使用點(diǎn)的水符合適當(dāng)?shù)奈⑸镔|(zhì)量指標(biāo)。注射用水－注射用水（見 USP 正文）在注射劑和其它必須控制產(chǎn)品內(nèi)毒素的制劑的生產(chǎn)中被用作一輔料，并且在其它制藥方面被應(yīng)用，例如，某些設(shè)備和與注射劑產(chǎn)品相關(guān)的輔料的清洗。所要求的規(guī)范包括細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，以及包裝的無菌純化水中的那些規(guī)范（標(biāo)示除外）。一般來說，這些包裝的水可以用來代替散裝形式的水。除了規(guī)定單獨(dú)的飲用水規(guī)范外（例如，NPDWR