【正文】 制藥用水1231引言在藥品、原料藥和中間體，藥典產(chǎn)品以及分析試劑的加工、制備和生產(chǎn)過(guò)程中，水被廣泛用作一原料，組分和溶劑。此通用章節(jié)的信息提供了有關(guān)水的其它信息：未被包括在的水的專論中的屬性，可以用以提高水質(zhì)量的處理技術(shù)，以及在選擇水源時(shí)應(yīng)考慮最低水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的描述。此信息章節(jié)并未打算替代現(xiàn)有的條例或指導(dǎo)，現(xiàn)有的這些條例或指導(dǎo)涉及 USA 和國(guó)際的（ICH 或 WHO）的 GMP 問(wèn)題，工程指導(dǎo)或其它關(guān)于水的條例（FDA、EPA 或 WHO）指導(dǎo)。其內(nèi)容有有助于使用者更好地理解制藥用水問(wèn)題以及一些僅針對(duì)水的微生物和化學(xué)問(wèn)題。此章節(jié)并不是關(guān)于制藥用水的一個(gè)全面綜合性的文件。它包括在水的處理、貯存和使用時(shí)需要考慮的基本信息點(diǎn)。保證制藥用水以及生產(chǎn)符合相適用的政府條例、指南和各種類型的水的藥典標(biāo)準(zhǔn)是使用者的職責(zé)。這些水的化學(xué)純度的控制是很重要的，并且是本藥典中各論的主要目的。與其它藥典產(chǎn)品不同，大批量水專論（純化水和注射用水）也限制此產(chǎn)品是如何被生產(chǎn)的，因?yàn)檎J(rèn)為純化過(guò)程的本質(zhì)與完善程度與（水）最終的純度直接相關(guān)。在這些個(gè)論中所列的化學(xué)屬性應(yīng)被看作為一組最低的規(guī)范要求。對(duì)于某些應(yīng)用來(lái)說(shuō)，可能需要更加嚴(yán)格的規(guī)范以保證適合其特定的用途。關(guān)于這些水的適當(dāng)應(yīng)用的基本指導(dǎo)可以在正文中找到，并且在本章節(jié)中給出更進(jìn)一步的解釋。對(duì)于很多水的用途來(lái)說(shuō)，控制其微生物質(zhì)量是很重要的。由于健康與安全的原因，所有具有藥典標(biāo)準(zhǔn)的包裝形式的水要求是無(wú)菌的，因?yàn)檫@些水的一些預(yù)期用途有此要求。USP認(rèn)為大批量專論水的微生物規(guī)范是不適當(dāng)?shù)?，并且未被包括在這些水的專論中。這些水可以被用于不同的用途，一些要求嚴(yán)格的微生物控制，而一些卻未要求。對(duì)于一給定大批量水來(lái)說(shuō)，所需的微生物規(guī)范取決于其用途。對(duì)于一些沒(méi)有相關(guān)規(guī)范和檢測(cè)的使用者來(lái)說(shuō)，將不必需負(fù)擔(dān)此難于控制的（水的微生物）屬性的單個(gè)規(guī)范。然而，一些應(yīng)用可能需要甚至更加嚴(yán)格的微生物控制，以避免微生物的繁殖，而微生物在水的純化、貯存和分配過(guò)程中無(wú)處不在。當(dāng)涉及“有多種用途的”或連續(xù)的水供應(yīng)時(shí)，一個(gè)微生物規(guī)范將是不合適的。典型的，微生物規(guī)范用至少用 4872 小時(shí)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)評(píng)估。因?yàn)橹扑幱盟怯眠B續(xù)的過(guò)程來(lái)生產(chǎn)，并且生產(chǎn)后立即用于產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程，在得到最后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果之前，水很可能已經(jīng)被使用了。如果不符合藥典規(guī)范，那么要求調(diào)查對(duì)在上次取樣的合格試驗(yàn)結(jié)果與隨后取樣的不合2 / 38格試驗(yàn)結(jié)果之間所生產(chǎn)的所有產(chǎn)品批次的影響，并做出放行/拒收的決定。因?yàn)榉治鼋Y(jié)果而導(dǎo)致的延遲，從而產(chǎn)生的技術(shù)與邏輯問(wèn)題不排除使用者對(duì)微生物規(guī)范的需求。因此，這樣的水系統(tǒng)需要在一受控狀態(tài)下運(yùn)行并保持在受控狀態(tài)下，要求此系統(tǒng)被驗(yàn)證，以提供操作穩(wěn)定性的保證，并且根據(jù)已制訂的預(yù)警限和糾偏限對(duì)微生物屬性進(jìn)行定量的監(jiān)測(cè)，而預(yù)警限和糾偏限將會(huì)提供系統(tǒng)控制的早期指示。水系統(tǒng)驗(yàn)證，預(yù)警/糾偏限以及規(guī)范被包括在此章節(jié)中。水源所考慮的問(wèn)題為保證符合某些最低限度的化學(xué)與微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在原料藥生產(chǎn)中所用的水，或不同類型的純化水制備時(shí)所用的源水必須符合由美國(guó)環(huán)境保護(hù)署頒布的國(guó)家初級(jí)飲用水條例（NPDWR）（ 40 CFR 141）中的要求，或符合歐洲或日本的飲用水條例，或符合 WHO 飲用水指南。關(guān)于某些有機(jī)和無(wú)機(jī)污染物類型與數(shù)量的限度能夠保證水將僅含有少量的、安全數(shù)量的潛在的有害化學(xué)物質(zhì)。因此，水的預(yù)處理系統(tǒng)將被挑戰(zhàn)以去除的少量的這些潛在的難于去除的化學(xué)物質(zhì)。并且，在源水階段有害化學(xué)污染物的控制可以消除在水被進(jìn)一步凈化后某些特殊檢測(cè)的需要（例如，三鹵甲烷和重金屬）。飲用水的微生物要求可以保證不含有大腸桿菌，如果確定大腸桿菌來(lái)源于排泄物，那么可能預(yù)示著可能存在其它潛在的致病性微生物和排泄物的病毒。符合這些微生物要求并不排除存在其它的微生物，如果在一原料藥或制劑產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)這些微生物，將被認(rèn)為是有害的（不希望出現(xiàn)的）。為實(shí)現(xiàn)微生物控制，自來(lái)水公司向飲用水中加入了消毒劑。為此含氯的和其它氧化物已被使用了數(shù)十年，并且一般認(rèn)為這些物質(zhì)對(duì)人類是無(wú)害的。然而，這些氧化劑可以相互作用，出現(xiàn)具有消毒作用的副產(chǎn)物（DBPs），例如三鹵甲烷（THMs ，包括氯仿，溴二氯甲烷，二溴氯甲烷）以及鹵代乙酸（HAAs，包括二氯乙酸和三氯乙酸）。所產(chǎn)生的 DBPs 量根據(jù)所用的消毒劑的量與類型而變化，并且在水中所發(fā)現(xiàn)的有機(jī)物的類型與數(shù)量可以隨季節(jié)而變化。由于認(rèn)為在飲用水中高含量的 DBPs 對(duì)健康有害，因此，飲用水條例要求將它們控制到一般說(shuō)來(lái)可以接受的無(wú)害的水平。然而，取決于用來(lái)進(jìn)一步純化的單元操作，在源水中的少量的 DBPs 可能會(huì)被帶入最后的水中。因此，在實(shí)現(xiàn)有效的消毒作用時(shí)，在源水中具有最低限度的 DBPs 是很重要的。在飲用水中的 DBP 水平可以通過(guò)使用這些消毒劑，例如臭氧、氯胺或二氧化氯，來(lái)降至最低。例如氯，它們的氧化性質(zhì)足以破壞預(yù)處理單元操作，并且必須在預(yù)處理早期被去除。完全去除這些消毒劑中的某些消毒劑可能是有問(wèn)題的。例如，氯胺在消毒過(guò)程中或預(yù)處理去3 / 38除過(guò)程中會(huì)被降解，因此釋放出氨，氨會(huì)被帶入到最后的水中。預(yù)處理單元操作必須被設(shè)計(jì)和操作，以充分去除消毒劑，飲用水中的 DBPs 以及有害的消毒劑降解產(chǎn)物。如果被設(shè)計(jì)用以去除氯的單元操作沒(méi)有警告，沒(méi)有用含氯的來(lái)自市政（市政部門被強(qiáng)制要求停止用氯來(lái)消毒，以符合非常嚴(yán)格的 EPA 飲用水 THM 規(guī)范）的飲用水進(jìn)行挑戰(zhàn)，那么可能會(huì)出現(xiàn)一系列的問(wèn)題。除氯工藝可能不能完全去除氯胺，氯胺能不可逆轉(zhuǎn)地破壞下游的單元操作，而且在此過(guò)程過(guò)程中釋放出的氨可能會(huì)通過(guò)整個(gè)預(yù)處理，并且使用最后的水不符合藥典的電導(dǎo)率規(guī)范。如果飲用水的消毒劑發(fā)生了變化，那么純化過(guò)程必須被重新評(píng)估，強(qiáng)調(diào)需要在制藥用水生產(chǎn)商和飲用水提供者之間建立一良好的合作關(guān)系。水的類型有很多種不同級(jí)別的制藥用水。一些在 USP 正文中被描述，USP 正文規(guī)定了其用途，制備時(shí)可以接受的方法以及質(zhì)量屬性。這些水可以被分為兩大類，批量水（典型地，在使用的工廠進(jìn)行生產(chǎn)），和被包裝的水（被生產(chǎn)、包裝和滅菌，在有效期內(nèi)保持其微生物質(zhì)量）。有幾種特定類型的被包裝水，在指定的應(yīng)用、包裝限度和其它質(zhì)量屬性方面有所不同。也有幾種類型的水，在正文中沒(méi)有涉及。這些是所有的批量水，只根據(jù)所描述的目的給出名稱。這些水中的很多被用于指定的分析方法。相關(guān)的內(nèi)容可能沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明或指明某些質(zhì)量屬性或制備方法。這些非專論的水可能不必嚴(yán)格遵守所描述的或所指明的制備方法或?qū)傩?。借助于其它方法生產(chǎn)的水或通過(guò)其它實(shí)驗(yàn)屬性來(lái)控制的水，可能同樣滿足這些水的預(yù)期用途。保證這些水（即使不是按所述的來(lái)生產(chǎn)和控制）適合其它預(yù)期用途是使用者的職責(zé)。無(wú)論在藥典哪個(gè)地方用到“水”這個(gè)詞，而沒(méi)有其它描述性的形容詞或字句，其含義是可使用比純化水更低級(jí)別的水。接下來(lái)的內(nèi)容是對(duì)不同類型制藥用水的一個(gè)簡(jiǎn)短的描述以及制藥用水的重要作用或用途。圖 1 可能會(huì)有助于理解某些類型的水。大量的專論中的水和蒸汽下述的水一般是用多個(gè)單元操作水系統(tǒng)來(lái)生產(chǎn)的大量的水，并且通過(guò)管路系統(tǒng)被分配到同一工廠的使用點(diǎn)。這些特定的制藥用水必須符合相關(guān)專論中所規(guī)定的屬性。純化水－純化水（參見 USP 正文），在非注射用制劑的生產(chǎn)被用作一個(gè)輔料；并且可以用于其它藥物應(yīng)用方面，例如可用作某些設(shè)備以及非注射用產(chǎn)品相接觸的組分的清洗。除非另有說(shuō)明，純化水也可被用于所有的檢查實(shí)驗(yàn)與含量分析（在指明用水的時(shí)候）（見凡例）純化水在整個(gè) USP－NF 中被提及，regardless of the font and letter case used in its spelling ,water plying with the Purified Water monograph is 4 / 38離子的和有機(jī)的化學(xué)純度的要求，而且必須能夠預(yù)防微生物的繁殖。用來(lái)生產(chǎn)純化水的源水的最低要求是飲用水。源水可以通過(guò)單元操作來(lái)純化，單元操作包括去離子作用、蒸餾、離子交換、反滲透、過(guò)濾或其它適宜的純化操作。純化水系統(tǒng)必須被驗(yàn)證，以便能夠可靠地、連續(xù)地生產(chǎn)和分配合格的化學(xué)與微生物純度的水。在環(huán)境條件下純化水系統(tǒng)特別容易形成粘著力強(qiáng)的微生物膜，流出的水中不希望有能生長(zhǎng)發(fā)育的微生物或內(nèi)毒素，但微生物膜是其來(lái)源。這些系統(tǒng)要求經(jīng)常消毒和微生物監(jiān)測(cè)，以保證在使用點(diǎn)的水符合適當(dāng)?shù)奈⑸镔|(zhì)量指標(biāo)。飲用水（符合 US EPA NPDWR或 EU 或日本的飲用水條例或 WHO 關(guān)于飲用水的指南）如果符合，不需要進(jìn)一步純化特定制藥用途的水（例如，最初的清洗，API 加工或組分用水）透析用水不具反應(yīng)性的包裝常見的處理步驟包括：預(yù)過(guò)濾　　去離子　　軟化反滲透　　除氯　　　蒸餾除氨　　　超濾　　去除有機(jī)物紫外燈分析試劑用水非注射劑型的清潔與組分用水純化水包裝透析用水（散包裝）注射用水蒸餾或與之等同或更高級(jí)的工藝，以去除化學(xué)物質(zhì)與微生物純化水（散包裝）包裝并滅菌無(wú)菌的純化水滅菌圖 1　制藥用水　注射用水（散包裝）無(wú)菌的注射用水無(wú)菌的沖洗用水抑菌的注射用水無(wú)菌的吸入用水注射劑型的清潔與組分用水5 / 38純化水正文也允許商業(yè)目的的散包裝。當(dāng)如此操作時(shí)，所要求的規(guī)范除了無(wú)菌與標(biāo)示外，與無(wú)菌純化水包裝的規(guī)范相同。這種非無(wú)菌包裝的水有可能會(huì)出現(xiàn)微生物污染和其它質(zhì)量變化。因此，這種形式的純化水應(yīng)以限制微生物生/長(zhǎng)的方式制備和貯存和 /或在微生物繁殖使得其不利于預(yù)期用途之前被及時(shí)使用。并且，還取決于所使用的包裝材料，可能會(huì)有可萃取的化合物從包裝材料中侵入到水中。盡管此產(chǎn)品可能符合其所要求的化學(xué)屬性，這些可萃取物可能使得水不再適用于某些用途。在表明使用純凈的散裝形式的水的地方，在生產(chǎn)、臨床或分析方面應(yīng)用此種包裝水產(chǎn)品時(shí)，保證此包裝水適用于其用途是使用者的職責(zé)。注射用水－注射用水（見 USP 正文）在注射劑和其它必須控制產(chǎn)品內(nèi)毒素的制劑的生產(chǎn)中被用作一輔料，并且在其它制藥方面被應(yīng)用，例如，某些設(shè)備和與注射劑產(chǎn)品相關(guān)的輔料的清洗。用來(lái)生產(chǎn)注射用水的源水的最低質(zhì)量是被 ，EU ，日本或 WHO 中所規(guī)定的飲用水。此源水可以被預(yù)處理，使得它適于后續(xù)的蒸餾（或根據(jù)正文使用任何經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝）。最后的水必須符合純化水的所有化學(xué)要求，以及附加的細(xì)菌內(nèi)毒素規(guī)范。由于內(nèi)毒素是由各種微生物產(chǎn)生的，而這些微生物易于寄居在水中。純化、貯存和分配注射用水的設(shè)備和系統(tǒng)所使用的操作法必須被設(shè)計(jì)，使得微生物污染降至最低或預(yù)防微生物污染，以及去除源水中引入的內(nèi)毒素。注射用水系統(tǒng)必須被驗(yàn)證，以便能可靠地、連續(xù)地生產(chǎn)與分配此質(zhì)量的水。注射用水正文也允許因商業(yè)目的而進(jìn)行散包裝。所要求的規(guī)范包括細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，以及包裝的無(wú)菌純化水中的那些規(guī)范（標(biāo)示除外）。散包裝的注射用水被要求為無(wú)菌的，因此消除了微生物污染的質(zhì)量變化。然而，包括可萃取物可能使此水不再適于某些用途。在表明使用比較純凈的散裝形式的水的地方，在生產(chǎn)、臨床或分析方面應(yīng)用此種包裝水產(chǎn)品時(shí)，保證此包裝水適用于其用途是使用者的職責(zé)。血液透析用水－省略。純蒸汽－省略。包裝的專論中的水下述的專論中的水是包裝形式的純化水或注射用水，這些包裝形式的水已被滅菌以保持其微生物性質(zhì)。這些水根據(jù)它們名稱所指示的，可能有特定的預(yù)期用途，也可能對(duì)那些用途相關(guān)的包裝配置方面有所限制。一般來(lái)說(shuō)，這些包裝的水可以用來(lái)代替散裝形式的水。然而，使用者應(yīng)考慮用于此產(chǎn)品的包裝和滅菌工藝，在有效期內(nèi)可能會(huì)從包裝材料中萃取一些物質(zhì)侵入到水中，使得它不如最初裝入包裝的水純凈。這些水的化學(xué)屬性仍由原來(lái)的濕化學(xué)法來(lái)規(guī)定，并且他們?cè)谟盟妼?dǎo)率和 TOC 替代之前，規(guī)范與那些先前用于批量制藥用水的規(guī)范相似。在表明使用比較純凈的散裝形式的水的地方，在生產(chǎn)、臨床或分析方面應(yīng)用此種包裝6 / 38水產(chǎn)品時(shí)，保證此包裝水適用于其用途是使用者的職責(zé)。無(wú)菌純化水－省略無(wú)菌的注射用水－省略抑菌的注射用水－省略無(wú)菌的沖洗用水－省略無(wú)菌的吸入劑用水－省略。非專論中生產(chǎn)用水 除了以上描述的大量的專論水以外，在制藥加工過(guò)程中，例如清潔，合成步驟或起始物料的進(jìn)一步純化，也可能用到非專論的水。以下是對(duì)本藥典中在不同的位置所引用的這些非專論水中的一部分（非專論水）的描述。飲用水－這種類型的水可被引用為可飲用的水（可飲用的或適于飲用），國(guó)家初級(jí)飲用水，初級(jí)飲用水或國(guó)家飲用水。除了規(guī)定單獨(dú)的飲用水規(guī)范外（例如，NPDWR，在 40　CFR　 141 中所引用的 ），飲用水必須符合以下質(zhì)量屬性中的一個(gè)，即 NPDWR，歐盟或日本的飲用水條例，或 WHO 飲用水指南。它可以有不同的來(lái)源，包括公眾水工程，私人的水供應(yīng)（例如井），或這些來(lái)源中的幾種合并。飲用水可以被用于制藥設(shè)備和與產(chǎn)品相關(guān)的組分的早期的清洗階段。飲用水也是用于法定原料藥和其它散裝藥物組分生產(chǎn)的最低質(zhì)量的水。與這些工藝相適合的，一般認(rèn)為對(duì)于法定原料藥和其它原料藥來(lái)說(shuō)，所允許的在飲用水中的污染物水平是安全的。為達(dá)到物料所要求的最終純度，物料的加工工藝有所要求時(shí)，對(duì)于這些生產(chǎn)步驟來(lái)說(shuō)，可能需要較高質(zhì)量的水，甚至可能需要注射用水或純化水。然而，這些較高純度的水，可能僅要求選擇比飲用水純度高的一些屬性（見以下圖 2）。飲用水是生產(chǎn)大量專論中制藥用水的規(guī)定的源水。使用飲用水規(guī)范建立一組合理的所允許的化學(xué)與微生物污染物的最大限度，用此最大限度來(lái)挑戰(zhàn)水的純化系統(tǒng)。由于季節(jié)的變化，可能會(huì)出現(xiàn)飲用水供應(yīng)的質(zhì)量屬性變化，因此，必須給出其綜合性的和清潔的用途。在生產(chǎn)制藥用水方面的加工步驟必須被設(shè)計(jì)以適應(yīng)此變化。熱的純化水－此水被用于 USP－NF 物品的制備說(shuō)明中，并且明確說(shuō)明是已被加熱