【正文】 溫度以及監(jiān)測(cè)總有機(jī)碳和級(jí)差的壓力。19 / 38陶瓷的超濾器是另外一項(xiàng)分子篩分技術(shù)。在 RO 裝置的設(shè)計(jì)與操作相關(guān)的問(wèn)題包括：對(duì)消毒劑和顆粒極度敏感的膜材料、化學(xué)的以及微生物的膜污染、膜和密封的完整性、可溶性氣體（例如二氧化碳和氨）的通過(guò)、以及廢水量，尤其是廢水排放被當(dāng)?shù)夭块T嚴(yán)格管理。根據(jù)源水的情況，為達(dá)到所期望的性能和可靠性，有必要進(jìn)行前處理、改變系統(tǒng)配置并添加化學(xué)物質(zhì)?？山粨Q的樹脂罐可能是污染物的來(lái)源并且應(yīng)該被仔細(xì)的檢測(cè)。樹脂起著指揮者的作用，能使電能驅(qū)趕所捕獲的陽(yáng)離子與陰離子通過(guò)樹脂和適當(dāng)?shù)哪?，使它們濃縮并在水流去除它們。由于游離的內(nèi)毒素是帶有負(fù)電荷的，有一些內(nèi)毒素被陽(yáng)離子樹脂所去除。水軟化劑樹脂床可用濃縮的氯化鈉溶液（鹽水）進(jìn)行再生。有機(jī)物凈化劑有機(jī)物凈化裝置使用能夠去除水中有機(jī)物和內(nèi)毒素的大網(wǎng)絡(luò)的弱堿性陰離子交換樹脂。這種現(xiàn)象可以通過(guò)使用熱水消毒來(lái)避免。控制措施包括：在使用與反沖期間壓力與流量監(jiān)測(cè)、消毒以及更換過(guò)濾介質(zhì)。m的粒子的固體污染物，并保護(hù)下游的部件免受此顆粒的危害，而這些顆?？赡芊恋K設(shè)備的性能并縮短它們的有效壽命。在試驗(yàn)性的安裝方面中進(jìn)行的考查有助于規(guī)定操作參數(shù)和確定所期望的水質(zhì)量以及識(shí)別可能出現(xiàn)哪些方面的問(wèn)題。為制藥用水選擇一適當(dāng)?shù)乃|(zhì)量所采用的有代表性的評(píng)估程序如圖 2 中的決策樹所示。變更控制　驗(yàn)證程序確認(rèn)和證明設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行以及性能。因此，一段時(shí)間的水的化學(xué)純度的連續(xù)性的評(píng)估必須是驗(yàn)證程序的一部分。純化水可用作此水，但應(yīng)該進(jìn)行檢測(cè)以保證純化水是無(wú)反應(yīng)性的。此水不含有一定水平的內(nèi)毒素，此水平的內(nèi)毒素將產(chǎn)生可檢測(cè)的反應(yīng)，或干擾在細(xì)菌內(nèi)毒素檢查85中所用的鱟試劑。從溶劑中去除溶解的氧的操作法，盡管不一定適用于水，但在極譜法801和分光光度計(jì)與光散射851 中被提及。以上所提到的脫氣方法可能不會(huì)使水不含氣。脫氣的水－此水是通過(guò)適當(dāng)?shù)氖侄翁幚頊p少所溶解的空氣量的純化水。如高純水中所示，即使與大氣短暫的接觸，也會(huì)使得少量的二氧化碳溶解，離子化，并明顯降低電導(dǎo)率和 pH 值。此水的另一用途是用于某些溶液的旋光、顯色和澄明度。因此，如果分析用途要求水的純度保持盡量的高，它的使用應(yīng)避免暴露于大氣中。當(dāng)用于微粒檢測(cè)時(shí)的樣品制備時(shí)（見(jiàn)注射劑中的微粒，788），盡管在正文中未規(guī)定，應(yīng)與通用實(shí)驗(yàn)章節(jié)相一致，用 的膜過(guò)濾。由于此高純度的重要性。而且，所引用的此水的用途中沒(méi)有一個(gè)指明所需的質(zhì)量屬性，僅是通過(guò)去離子得到。由于所引用的用途沒(méi)有表明需要一特殊的屬性，而僅僅是從蒸餾得到，符合借助于其它純化手段得到的純化水要求的水可能同樣適用于規(guī)定使用蒸餾水的地方。然而，在某些情況下，所引用的一些后處理的步驟中的一部分仍是必需的，以可靠地得到所要求的屬性。分析試劑水的用途API 制劑API 是用于制備注射用藥物嗎？注射用水飲用水足夠純嗎？用適于預(yù)期用途的水在后面的步驟去除內(nèi)毒素嗎？圖 2　制藥用水的選擇用控制內(nèi)毒素**的飲用水*是注射用劑型嗎？用化學(xué)純的和控制內(nèi)毒素** 的飲用水 *用化學(xué)純**的飲用水 *用飲用水**飲用水是符合 US EPA NPDWR 或 EU 或日本的飲用水條例或 WHO 關(guān)于飲用水的指南的水。熱的純化水－此水被用于 USP－NF 物品的制備說(shuō)明中，并且明確說(shuō)明是已被加熱到一未規(guī)定的溫度的純化水，以增強(qiáng)其它組分的增溶作用。飲用水也是用于法定原料藥和其它散裝藥物組分生產(chǎn)的最低質(zhì)量的水。在表明使用比較純凈的散裝形式的水的地方，在生產(chǎn)、臨床或分析方面應(yīng)用此種包裝6 / 38水產(chǎn)品時(shí)，保證此包裝水適用于其用途是使用者的職責(zé)。在表明使用比較純凈的散裝形式的水的地方，在生產(chǎn)、臨床或分析方面應(yīng)用此種包裝水產(chǎn)品時(shí)，保證此包裝水適用于其用途是使用者的職責(zé)。最后的水必須符合純化水的所有化學(xué)要求，以及附加的細(xì)菌內(nèi)毒素規(guī)范。這種非無(wú)菌包裝的水有可能會(huì)出現(xiàn)微生物污染和其它質(zhì)量變化。除非另有說(shuō)明，純化水也可被用于所有的檢查實(shí)驗(yàn)與含量分析（在指明用水的時(shí)候）（見(jiàn)凡例）純化水在整個(gè) USP－NF 中被提及，regardless of the font and letter case used in its spelling ,water plying with the Purified Water monograph is 4 / 38離子的和有機(jī)的化學(xué)純度的要求，而且必須能夠預(yù)防微生物的繁殖。借助于其它方法生產(chǎn)的水或通過(guò)其它實(shí)驗(yàn)屬性來(lái)控制的水，可能同樣滿足這些水的預(yù)期用途。一些在 USP 正文中被描述，USP 正文規(guī)定了其用途，制備時(shí)可以接受的方法以及質(zhì)量屬性。例如氯，它們的氧化性質(zhì)足以破壞預(yù)處理單元操作，并且必須在預(yù)處理早期被去除。為實(shí)現(xiàn)微生物控制，自來(lái)水公司向飲用水中加入了消毒劑。因此，這樣的水系統(tǒng)需要在一受控狀態(tài)下運(yùn)行并保持在受控狀態(tài)下，要求此系統(tǒng)被驗(yàn)證，以提供操作穩(wěn)定性的保證，并且根據(jù)已制訂的預(yù)警限和糾偏限對(duì)微生物屬性進(jìn)行定量的監(jiān)測(cè)，而預(yù)警限和糾偏限將會(huì)提供系統(tǒng)控制的早期指示。對(duì)于一給定大批量水來(lái)說(shuō)，所需的微生物規(guī)范取決于其用途。與其它藥典產(chǎn)品不同，大批量水專論（純化水和注射用水）也限制此產(chǎn)品是如何被生產(chǎn)的，因?yàn)檎J(rèn)為純化過(guò)程的本質(zhì)與完善程度與（水）最終的純度直接相關(guān)。制藥用水1231引言在藥品、原料藥和中間體，藥典產(chǎn)品以及分析試劑的加工、制備和生產(chǎn)過(guò)程中，水被廣泛用作一原料，組分和溶劑。這些水的化學(xué)純度的控制是很重要的，并且是本藥典中各論的主要目的。這些水可以被用于不同的用途，一些要求嚴(yán)格的微生物控制，而一些卻未要求。因?yàn)榉治鼋Y(jié)果而導(dǎo)致的延遲，從而產(chǎn)生的技術(shù)與邏輯問(wèn)題不排除使用者對(duì)微生物規(guī)范的需求。符合這些微生物要求并不排除存在其它的微生物，如果在一原料藥或制劑產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)這些微生物，將被認(rèn)為是有害的（不希望出現(xiàn)的）。在飲用水中的 DBP 水平可以通過(guò)使用這些消毒劑，例如臭氧、氯胺或二氧化氯，來(lái)降至最低。水的類型有很多種不同級(jí)別的制藥用水。這些非專論的水可能不必嚴(yán)格遵守所描述的或所指明的制備方法或?qū)傩?。純化水－純化水（參?jiàn) USP 正文），在非注射用制劑的生產(chǎn)被用作一個(gè)輔料；并且可以用于其它藥物應(yīng)用方面，例如可用作某些設(shè)備以及非注射用產(chǎn)品相接觸的組分的清洗。當(dāng)如此操作時(shí)，所要求的規(guī)范除了無(wú)菌與標(biāo)示外，與無(wú)菌純化水包裝的規(guī)范相同。此源水可以被預(yù)處理，使得它適于后續(xù)的蒸餾（或根據(jù)正文使用任何經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝）。然而，包括可萃取物可能使此水不再適于某些用途。這些水的化學(xué)屬性仍由原來(lái)的濕化學(xué)法來(lái)規(guī)定，并且他們?cè)谟盟妼?dǎo)率和 TOC 替代之前，規(guī)范與那些先前用于批量制藥用水的規(guī)范相似。飲用水可以被用于制藥設(shè)備和與產(chǎn)品相關(guān)的組分的早期的清洗階段。在生產(chǎn)制藥用水方面的加工步驟必須被設(shè)計(jì)以適應(yīng)此變化。更正確地，規(guī)定一個(gè)進(jìn)一步的“純化過(guò)程”：要求水明確符合所要求的屬性。不論創(chuàng)立這些大量特定的分析用水的最初原因是什么，這些特定的水的屬性現(xiàn)在能符合純化水的制備步驟和目前的規(guī)范是可能的。在制備高純水時(shí)它被用作源水。與蒸餾水相類似，去離子水最初被用作試劑制備時(shí)的一溶劑，但是它也被特殊規(guī)定用以完成實(shí)驗(yàn)的其它方面，例如，在一實(shí)驗(yàn)操作法中轉(zhuǎn)移一被分析物，作為一校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品或分析空白對(duì)照以及實(shí)驗(yàn)器具的清洗。此水在液相實(shí)驗(yàn)（液相實(shí)驗(yàn)要求高的純度）被用作一試劑。過(guò)濾水－此水是經(jīng)過(guò)過(guò)濾去除粒子后的純化水，如果不濾除粒子，在使用水時(shí)粒子將會(huì)干擾分析。此質(zhì)量的水接觸到大氣，即使時(shí)間很短，由于它正在被使用或從純化系統(tǒng)中流出，它的電導(dǎo)率會(huì)迅速下降到約，因?yàn)榇髿馊芙庠谒胁⑶遗c碳酸氫根離子相平衡。由于二氧化10 / 38碳的吸收易于使水的 pH 值下降，因此不含二氧化碳的水的大部分應(yīng)用要么是在與 pH 相關(guān)的或?qū)?pH 敏感的測(cè)定中用作溶劑，那么是在對(duì)二氧化碳敏感的試劑或測(cè)定中用作溶劑。然而，去離子方法不能對(duì)水進(jìn)行脫氣，所以，在要求使用不含二氧化碳的檢查中，如果將通過(guò)去離子方法制得的純化水看作為一替代品，那么使用者必須證明此純化水實(shí)際上與檢查所需的脫氣的水（參見(jiàn)下文）不相似。因此，取決于其用途，制作不含氨和二氧化碳的水的一個(gè)可接受的操作法可以是在免受二氧化碳侵入的容器中轉(zhuǎn)移和收集高純水。如果排氣影響實(shí)驗(yàn)的性能，包括，色譜流量，光度計(jì)的測(cè)量，或體積的準(zhǔn)確性，那么應(yīng)盡可能使用脫氣的水，而無(wú)論分析中是否要求。然而，所有的使用涉及對(duì)材料的分析，此材料對(duì)被空氣中氧氣氧化敏感。一般是注射用水，可以經(jīng)過(guò)滅菌。盡管沒(méi)有給出此水的特定的制備說(shuō)明，但是它相當(dāng)明顯的屬性是有非常低的氯含量，因此不會(huì)與對(duì)氯敏感的反應(yīng)物起反應(yīng)。但這些單元操作（例如熱交換器和使用點(diǎn)軟管）可能會(huì)損害水（在系統(tǒng)中的以及從控制良好的水系統(tǒng)中流出的水）的化學(xué)純度。在驗(yàn)證非常早的階段之前和驗(yàn)證期間，制定關(guān)鍵的工藝參數(shù)和它們的操作范圍。證實(shí)預(yù)警限和糾偏限及糾偏行動(dòng)措施是否適合預(yù)（前）驗(yàn)證－證實(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的是否適合驗(yàn)證維護(hù)　　　生產(chǎn)制藥用水一般采用使用連續(xù)的單元操作（處理步驟），該連續(xù)的單元操作可獲得特定的水質(zhì)量指標(biāo)并且可保護(hù)后面連續(xù)的處理步驟的操作。也有必要論證監(jiān)測(cè)方案的有效性并建立系統(tǒng)驗(yàn)證維護(hù)方面的文件記錄與確認(rèn)要求。預(yù)過(guò)濾預(yù)過(guò)濾的目的－也被稱為最初的、粗糙的或深層過(guò)濾－是為了去除來(lái)自源水中 710181?？赡苡绊懮顚舆^(guò)濾性能的設(shè)計(jì)與操作問(wèn)題包括：過(guò)濾介質(zhì)的溝流、泥沙的封堵、微生物生長(zhǎng)以及不適當(dāng)?shù)姆礇_期間過(guò)濾介質(zhì)的流失。由于蒸汽的溝流，甚至不能穿透碳床，而導(dǎo)致用蒸汽對(duì)碳床進(jìn)行消毒常常是不徹底的，意識(shí)到這點(diǎn)很重要。在系統(tǒng)中應(yīng)設(shè)計(jì)控制添加劑和監(jiān)控程序來(lái)確保連續(xù)有效的濃度以及它們的去除，并且控制添加劑應(yīng)被包括在監(jiān)控程序中。如果去除銨是水軟化的目的之一，軟化劑必須位于消毒劑去除操作的下游，因?yàn)橄緞┤コ僮鞅旧硪部赡軓闹泻秃蟮穆认緞┲嗅尫配@。陰離子樹脂要用氫氧化鈉或氫氧化鉀進(jìn)行再生，它們用氫氧根離子置換被捕獲的陰離子。當(dāng)水流經(jīng)樹脂的時(shí)候，被除去離子變成產(chǎn)品水。應(yīng)配置混合床裝置的內(nèi)部分布器和再生管路以保證再生用化學(xué)物質(zhì)接觸到所有的內(nèi)床、管道表面和樹脂。這個(gè)過(guò)程的水流有源水、產(chǎn)品水（滲透水）和廢水（丟棄）組成。隨著時(shí)間的推移，為達(dá)到相同的滲透水流量，如果需要提高壓力，這是在膜變得不可逆的污染之前，部分膜堵塞（需要被糾正）的一種指示，并且昂貴的膜更換是唯一的選擇。依據(jù)膜制作期間的平衡控制水平，可以做出不同分子量”截?cái)帱c(diǎn)“的膜，使得具有超過(guò)這些截?cái)帱c(diǎn)級(jí)別的分子量的分子被拋棄，并且不能穿透過(guò)濾基質(zhì)。超濾器關(guān)注的問(wèn)題包括：膜材料與熱和消毒劑的相容性、膜的完整性、粒子和微生物的污染及密封完整性。電荷改良的過(guò)濾器對(duì)于驗(yàn)證長(zhǎng)期的或大量的內(nèi)毒素截留來(lái)說(shuō)可能是很困難的。這種類型的過(guò)濾被廣泛應(yīng)用于水系統(tǒng)中，來(lái)過(guò)20 / 38濾水與壓縮氣體中的細(xì)菌，而且可以用于儲(chǔ)罐和蒸餾器和其它單元操作的呼吸器。過(guò)去對(duì)微生物截留過(guò)濾的理解使一個(gè)人將一個(gè)過(guò)濾器的級(jí)別與一個(gè)簡(jiǎn)單的篩網(wǎng)的錯(cuò)誤印象等同起來(lái)，認(rèn)為絕對(duì)截留粒度在過(guò)濾器級(jí)別或大于其級(jí)別的顆粒。然而，由于不同的過(guò)濾器制作工藝和目前用于規(guī)定 01181?？刂拼胧┌ê粑髡值碾姷幕驘岬淖粉櫍╰racing）以及自動(dòng)排空，以預(yù)防蒸汽冷凝液的積聚。這種串聯(lián)的方法趨向于延遲潛在的微生物穿透現(xiàn)象，并且可以大大延長(zhǎng)過(guò)濾器的服務(wù)壽命。蒸餾蒸餾裝置通過(guò)加熱蒸發(fā)、汽－液分離和冷凝能夠提供化學(xué)和微生物純度的水?？刂拼胧┌ǎ撼醪降某疾襟E（以去除溶解的二氧化碳和其它揮發(fā)性的或不可冷凝的雜質(zhì)）、可靠的汽－水分離器（使源水液滴的夾帶降至最低）、可見(jiàn)的或自動(dòng)化的水位顯示（以檢測(cè)沸騰釜溢流和沸溢）、衛(wèi)生級(jí)泵和壓縮機(jī)的使用（使源水和冷凝液的微生物和潤(rùn)滑劑的污染降至最低）、在不使用期間的適當(dāng)?shù)呐盼垩b置（使沸騰釜中的水的微生物生長(zhǎng)和相關(guān)內(nèi)毒素的積累降至最低）、排空控制（將雜質(zhì)濃度對(duì)沸騰釜的影響降至可控制的水平）、自動(dòng)轉(zhuǎn)換不合格水到廢水流中的在線電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)(以預(yù)防因蒸餾器啟動(dòng)或錯(cuò)誤操作而產(chǎn)生的不合格的水進(jìn)入到成品水的分配系統(tǒng)中)、小孔泄漏的定期完整性檢測(cè)（以保證冷凝液未因非揮發(fā)性的源水污染物而受到影響）?？晒┻x擇地，可以使用一個(gè)自動(dòng)的經(jīng)膜過(guò)濾的壓縮氣體隔離系統(tǒng)。如果使用多個(gè)泵，安裝和使用時(shí)應(yīng)避免系統(tǒng)的微生物污染。從分配系統(tǒng)中流出的水，在沒(méi)有經(jīng)過(guò)所有的或部分純化步驟的情況下，不應(yīng)再回到系統(tǒng)中。閥門安裝角度應(yīng)能有助于重力引流。機(jī)械的連接方法，例如法蘭裝配，要求小心避免偏距的產(chǎn)生、縫隙、滲透及空隙。暴露于不銹鋼表面的隔熱材料應(yīng)不含氯以避免強(qiáng)烈腐蝕而開(kāi)裂的現(xiàn)象，開(kāi)裂能導(dǎo)致系統(tǒng)污染、罐和關(guān)鍵系統(tǒng)部件的破壞。消毒在水系統(tǒng)中微生物控制通過(guò)消毒可基本實(shí)現(xiàn)?；瘜W(xué)方法，相適用的地方，可被廣泛應(yīng)用于不同的構(gòu)造材料。但這些裝置必須根據(jù)水的流速而被正確的按大小排列？。化學(xué)方法的驗(yàn)證要求論證整個(gè)系統(tǒng)內(nèi)足夠的化學(xué)物質(zhì)濃度，充分暴露于所有的濕的表面，包括使用點(diǎn)閥門的主體，以及在消毒過(guò)程結(jié)束后，必須論證化學(xué)物質(zhì)殘留可有效去除。這個(gè)規(guī)程應(yīng)以文件的形式規(guī)定，詳述每個(gè)工作的功能、設(shè)計(jì)論證、指定誰(shuí)來(lái)負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作以及描述這項(xiàng)工作怎樣被管理。這個(gè)程序應(yīng)制訂將被進(jìn)行的預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)是什么、維護(hù)保養(yǎng)工作的頻率以及這項(xiàng)工作應(yīng)怎樣記錄。取樣計(jì)劃應(yīng)考慮所取水的預(yù)期質(zhì)量。換句話說(shuō)，從使用點(diǎn)收集樣品應(yīng)使用相同的輸送裝置（例如軟管）和操作法（例如軟管和出口的初步?jīng)_洗），初步?jīng)_洗被用于那些使用點(diǎn)。在生物膜上的微生物代表了它是不間斷的污染物的來(lái)源并且很難采樣和量化。因此，通過(guò)驗(yàn)證檢測(cè)，有可能表明由在線儀器檢測(cè)得到的化學(xué)屬性（過(guò)程控制）與那些在使用點(diǎn)終端的軟管檢測(cè)所提到的（質(zhì)量控制檢測(cè)）相同。USP 將純化水與注射用水的這些化學(xué)屬性的檢測(cè)轉(zhuǎn)移到現(xiàn)代的分析