仿制藥研發(fā)具體流程doc(存儲版)
【正文】 天、10天取樣。2）處方篩選（一般采用單因素試驗的方法）通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認識。具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設定三至四個濃度，可以用等比的濃度。產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。3）工藝驗證：收集、評估整個工藝設計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質量要求的產(chǎn)品的有科學依據(jù)的證據(jù)。對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方法。例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢驗、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等，就可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。2）系統(tǒng)的方法學驗證：在初步驗證的基礎上，需對質量標準進行系統(tǒng)的方法學驗證。專屬性：空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質定位試驗、峰純度檢查（二極管陣列檢測、質譜檢測）。溶液穩(wěn)定性：準確度：一般以回收率試驗進行驗證。仿制藥相關指導原則要求仿制品與原研藥應比較雜質譜、雜質量及降解途徑。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，再與此母液做的正常樣進行對比，這樣做出的結果才可靠。如超出，應從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。3） 檢測方法的對比研究（與方法學驗證同時進行）：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質量問題，可以采用被仿制藥進行對比研究。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。2℃、RH75％177。在通過強制降解試驗和影響因素試驗的對比以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。申請注冊時，一般應提供不少于6個月的長期穩(wěn)定性研究資料。3）立題目的與依據(jù)（有國家局頒布的撰寫技術指導原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。 二、應帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。11 / 11 藥理毒理研究資料16）藥理毒理研究資料綜述（根據(jù)相關技術指導原則）21）局部用制劑提交：過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。2）動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復檢。后兩項為報生產(chǎn)時所需資料。即使對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相關研究內(nèi)容”或“不適用”。1） CTD格式申報主要研究信息匯總表2） CTD格式申報資料撰寫要求附：色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求藥品注冊申報資料所附的色譜數(shù)據(jù)和圖譜的紙面文件可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）》的相關內(nèi)容準備，建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內(nèi)容。2）證明性文件。10％條件進行試驗，取樣時間點為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。 加速試驗：取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般包括高溫（60或40度）、高濕（%、75%）、光照試驗。否則需要分析雜質的安全性并提供有關數(shù)據(jù)，必要時應進行相關的安全性試驗。溶出量應按累計溶出量來計算。可以計算在不同波長處的物料平衡情況（按具體品種而定）。在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。 若有已知雜質并且雜質對照品可得的，則取已知雜質對照品另作線性關系試驗，供試品中已知雜質峰面積，應在線性范圍內(nèi)。 有已知雜質并且雜質對照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質溶液進行分析，該雜質峰峰面積的相對標準差應不大于 %，保留時間的相對標準差應不大于 %。這種情況下，認為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質量研究的開展過程。質量標準的方法學驗證：具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學驗證。結合所查詢的產(chǎn)品質量標準（原研標準、國內(nèi)首仿標準、藥典標準）和藥典對具體劑型的要求，確定出質量標準草案。法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn)；所用設備應和將來大生產(chǎn)所用設備相同或原理及設備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。并填寫生產(chǎn)批記錄。②對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。重點考察性狀、含量、有關物質等。處方工藝摸索1）輔料相容性試驗（1）口服固體制劑：通過前期的信息調研中，得知原料性質比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時：若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。若也無食用級，考慮更換輔料。
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