仿制藥研發(fā)具體流程(文件)
【正文】 關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。2）檢測(cè)方法：如新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。一般包括高溫（60或40度）、高濕（%、75%）、光照試驗(yàn)。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 加速試驗(yàn)：取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長期試驗(yàn)放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行。在試驗(yàn)期間第 0、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項(xiàng)。②若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。（六）藥理毒理研究1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這中情況下可以查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)。2）證明性文件。5）藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)（根據(jù)原研藥的說明書）。1） CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表2） CTD格式申報(bào)資料撰寫要求附：色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求藥品注冊(cè)申報(bào)資料所附的色譜數(shù)據(jù)和圖譜的紙面文件可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）》的相關(guān)內(nèi)容準(zhǔn)備，建議對(duì)每項(xiàng)申報(bào)資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號(hào)、申報(bào)資料中所在頁碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。 三、色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時(shí)間（保留到小數(shù)點(diǎn)后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。29）臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。后兩項(xiàng)為報(bào)生產(chǎn)時(shí)所需資料。（十）申報(bào)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。2）動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。31）知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。11 / 11 藥理毒理研究資料16）藥理毒理研究資料綜述（根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則）21）局部用制劑提交：過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。說明：對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。 二、應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。藥學(xué)研究資料（附件2為7—15項(xiàng)）仿制藥（六類）按照國家局頒布的CTD格式來撰寫。3）立題目的與依據(jù)（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的長期穩(wěn)定性研究資料。取三批中試樣品在 25℃177。在通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對(duì)比以后，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。2℃、RH65％177。2℃、RH75％177。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫入申報(bào)資料。3） 檢測(cè)方法的對(duì)比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。采用方法：分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。注意事項(xiàng)：①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比，這樣做出的結(jié)果才可靠。②有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，計(jì)算出校正因子，將校正因子代入計(jì)算。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對(duì)照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí)候，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。溶液穩(wěn)定性：準(zhǔn)確度：一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。 線性關(guān)系試驗(yàn)： 至少要做五個(gè)濃度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液。專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證：在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。例如輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的
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