【正文】 生產(chǎn)計(jì)劃，下達(dá)生產(chǎn)指令和包裝指令 ?對生產(chǎn)處方、物料稱量、設(shè)備及生產(chǎn)場所的清潔、生產(chǎn)環(huán)境條件是否符合要求、對人員流動(dòng)及衛(wèi)生行為、生產(chǎn)秩序、各種文件執(zhí)行情況等進(jìn)行監(jiān)督管理。 ?負(fù)責(zé)物料和成品進(jìn)倉、保管、出倉的管理， ?協(xié)助質(zhì)管部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評估。 123 ?對從事高生物活性、高毒性、高致敏性及特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)人員：應(yīng)經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。 125 第三節(jié)人員培訓(xùn) ?培訓(xùn)計(jì)劃 ?，每年都應(yīng)制訂對員工的培訓(xùn)書面計(jì)劃，其內(nèi)容包括：培訓(xùn)日期、名稱、內(nèi)容、課時(shí)、培訓(xùn)人數(shù)、講課人、考核形式及負(fù)責(zé)部門等。 128 ?。因此在進(jìn)行質(zhì)量體系內(nèi)部審計(jì)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)檢查： 132 ?組織機(jī)構(gòu)設(shè)置是否合理； ?部門職能、崗位職責(zé)是否明確； ?是否按組織機(jī)構(gòu)配備相應(yīng)的人員； ?各崗位的人員素質(zhì)是否規(guī)范要求； ?各級人員是否進(jìn)行了相關(guān)培訓(xùn)并建立培訓(xùn)檔案； ?（ 1）是否制定和執(zhí)行培訓(xùn)計(jì)劃、 ?（ 2）培訓(xùn)是否涉及所有人員、 ?（ 3）是否分層次進(jìn)行培訓(xùn)、 133 舉例 ?主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷， 并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。 137 二、廠區(qū)總體布局 ?污染，按生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)等合理布局，不得互相妨礙。 ?，并有降溫、防凍、防爆、消防等安全措施。 143 ? 設(shè)計(jì)原則 ? 藥品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)必須符合各相關(guān)專業(yè)的技術(shù)法規(guī)。 146 ?，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室： ?應(yīng)有原輔料暫存室（區(qū)），稱量室，備料室，中間產(chǎn)品、內(nèi)包材料等各自的暫存室 (區(qū) )，工器具與周轉(zhuǎn)容器的洗滌、干燥、存放室，清潔用具的洗滌、干燥、存放室，工作服的洗滌、整理、保管室，并按需配置制水間，空調(diào)凈化機(jī)房，車間檢驗(yàn)室等。 ?。 ?、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品應(yīng)與其它生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。 155 ?車間入口處宜設(shè)置雨具存放處。氣閘室（緩沖室）的出入門應(yīng)有防止同時(shí)打開的設(shè)施。 162 ? （區(qū)）之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施。 ? 潔凈室 (區(qū) )的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施 ? ? 部分舊廠改造的廠房墻壁與地面的交界處未采取任何措施防止塵粒的聚積； ? 部分磚混結(jié)構(gòu)的舊廠房將墻壁與地面的交界處改造成弧形，但重新出現(xiàn)了兩個(gè)邊角死角，更易造成塵粒的聚積； 165 ?潔凈室 (區(qū) )內(nèi)是否使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，其存放地點(diǎn)是否對產(chǎn)品造成污染，并限定使用區(qū)域 ? ?潔凈區(qū)內(nèi)使用的毛巾、拖布、刷子等衛(wèi)生工具易脫落纖維、顆粒、皮屑等異物； 潔凈區(qū)在設(shè)計(jì)時(shí)未考慮潔具清洗、存放間功能間，衛(wèi)生工具無固定的清洗、存放地點(diǎn)； 相關(guān)文件中對衛(wèi)生工具的使用區(qū)域未明確規(guī)定；或?qū)嶋H執(zhí)行未執(zhí)行相關(guān)文件中的規(guī)定； 無菌制劑的潔凈區(qū)內(nèi)的衛(wèi)生工具未規(guī)定滅菌、消毒的方法、周期等；或?qū)嶋H工作中未執(zhí)行文件規(guī)定。 ?⑺合理考慮設(shè)備安裝就位的起吊、進(jìn)場路線，門、窗留孔應(yīng)容許設(shè)備通過，必要時(shí)把間隔墻設(shè)計(jì)成局部可拆的輕質(zhì)墻。 167 ? 潔凈室 (區(qū) )的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封 ? ? 潔凈區(qū)的天棚出現(xiàn)裂縫； ? 潔凈區(qū)的窗戶、管道、風(fēng)口、燈具與墻壁連接部分的密封不嚴(yán) ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口等公用設(shè)施是否易于清潔 ? ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)的部分管道為鐵等易生銹材料且未進(jìn)行防銹處理； ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)的部分管道保溫層粗糙，或有纖維、顆粒性物質(zhì)脫落； ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)燈具的式樣存在不易清潔的邊角； ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)燈具與頂棚交接處存在縫隙； 168 ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空調(diào)進(jìn)風(fēng)口的擴(kuò)散板與頂棚交接處存在縫隙； ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空調(diào)回風(fēng)口為固定方式，不易拆卸，日常無法清洗； ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)地漏為非潔凈地漏；或潔凈地漏的中心管道為非活動(dòng)方式，導(dǎo)致清洗水無法排凈； ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)洗手盆、清洗槽的排放管道無液封裝置； ? 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)電線套管為螺紋式； 169 ?⑹ 水、電、氣、汽的主管線宜接在技術(shù)夾層內(nèi)。墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。若采用氣閘室，氣閘室的出入門要聯(lián)鎖，防止同時(shí)開啟。存衣柜按設(shè)計(jì)人數(shù)每人一柜。 154 三、廠房設(shè)施 ?廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。生物檢定、微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進(jìn)行。 148 ?、淋浴室、休息室可根據(jù)需要設(shè)置，宜設(shè)在潔凈區(qū)外，不得對潔凈區(qū)產(chǎn)生不良影響。 ?，緊湊、合理布局，以利物料迅速傳遞，便于生產(chǎn)操作、管理和最大限度地防止差錯(cuò)，防止交叉污染。廠區(qū)道路應(yīng)人物分流，以減少塵粒通過人體帶入車間。 ?、提取、濃縮廠房應(yīng)在制劑廠房下風(fēng)側(cè)。 ?應(yīng)遠(yuǎn)離大量散發(fā)粉塵、煙霧、有毒害氣體和微生物的區(qū)域，如機(jī)場、鐵路、碼頭、交通要道等，并在污染源和全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，且有一定的防護(hù)距離。 131 GMP自檢檢查 ?在實(shí)施 GMP的過程中，組織機(jī)構(gòu)是組織保證，人員是執(zhí)行主體，培訓(xùn)是重要環(huán)節(jié)，這是實(shí)施 GMP的先決條件之一。 ?：每次培訓(xùn)時(shí)間多少，可根據(jù)培訓(xùn)內(nèi)容決定。 ?1對從事藥品生產(chǎn)的各級人員，應(yīng)按 GMP要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。 ? 122 ?生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 ? 應(yīng)有相關(guān)的專業(yè)知識（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分了生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履其職責(zé)。 ?做好產(chǎn)品退貨和回收工作。 ?（八）、其它：若有委托檢驗(yàn)項(xiàng)目的，企業(yè)應(yīng)提前準(zhǔn)備好委托協(xié)議及其復(fù)印件。 ?（四）首次會議： ?按照規(guī)定，檢查組第一天檢查首先進(jìn)行首次見面會，雙方介紹人員后，企業(yè)進(jìn)行匯報(bào)，檢查組宣讀檢查紀(jì)律，確認(rèn)認(rèn)證范圍，然后檢查組介紹檢查要求和注意事項(xiàng)，并確定檢查線路。 105 ?該誰回答的問題誰回答，不要搶答、代答，不知道的不可亂說，重大問題具體人員不要擅做主張，應(yīng)及時(shí)向領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào)，部門人員之間應(yīng)加強(qiáng)協(xié)作，互相配合，所有人員均應(yīng)體現(xiàn)出較高的業(yè)務(wù)和道德素質(zhì)。 ?1建成時(shí)間：以硬件全部完成時(shí)間為準(zhǔn)。 ? 建立時(shí)間：應(yīng)為企業(yè)最初創(chuàng)立（兼并前或變更前）的時(shí)間。 99 三、認(rèn)證申請資料的準(zhǔn)備： ?（一） 《 GMP認(rèn)證申請書 》 ?《 GMP認(rèn)證申請書 》 由國家藥監(jiān)局統(tǒng)一印制，申請認(rèn)證時(shí)向省藥監(jiān)局領(lǐng)取，填寫一式三份?？偨ㄖ娣e及按生產(chǎn)、輔助、公用設(shè)施、倉儲分配的建筑面積、凈化面積、資金需求情況及初步落實(shí)方案，改造實(shí)施進(jìn)度計(jì)劃安排等。 91 ?（三）、 認(rèn)證時(shí)注意的問題 ?作為一個(gè)認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，為了搞好認(rèn)證工作，應(yīng)注意以下幾個(gè)問題。 ? 一、 《 藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證 》 和 《 營業(yè)執(zhí)照 》 復(fù)印件； ? 二、藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況（包括企業(yè)概況、 GMP實(shí)施情況及培訓(xùn)情況）； ? 三、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的負(fù)責(zé)人、檢驗(yàn)人員文化程序登記表；高、中、初級技術(shù)人員的比例情況表； ? 四、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)的組織機(jī)構(gòu)圖（包括各組織部門的功能及相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人）； 85 ?五、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)的所有劑型和品種表； ?六、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的環(huán)境條件、倉儲及總平面布置圖； ?七、藥品生產(chǎn)車間概況及工藝布局平面圖（包括更衣室、盥洗間、人流和物料通道、氣閘等）并標(biāo)明空氣潔凈度等級； ?八、所生產(chǎn)劑型或品種工藝流程圖，并注明主要過程控制點(diǎn)； 86 ?九、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備驗(yàn)證情況和檢驗(yàn)儀器、儀表校驗(yàn)情況； ?十、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄。 80 第三章 藥品 GMP認(rèn)證 ?第一節(jié) 概述 ? 藥品實(shí)施 GMP認(rèn)證制度，是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段，是藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容，也是保證藥品質(zhì)量的一種科學(xué)的先進(jìn)的管理方法。 ?軟件建設(shè)不需要花很多的資金，只要集中一些人力，按照 GMP要求，編寫好各種管理規(guī)章制度、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的各種文件，完善批生產(chǎn)記錄和各種表格，并付諸實(shí)踐，在實(shí)踐中不斷完善和提高各種文件（包括各種制度、 SOP、原始記錄）的內(nèi)容質(zhì)量，使其真正起到應(yīng)有的作用。 2 第十四章 附則。對藥品生產(chǎn)過程的要求。對生產(chǎn)藥品所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等提出了要求。 49 第二章 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 介紹 ?第一節(jié) 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ?（ 1998年修訂）主要內(nèi)容 ?一、 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）內(nèi)容共有十四章八十八條，其具體內(nèi)容如下： 50 章名 內(nèi) 容 條款 第一章 總則。 ? GMP已成為國際醫(yī)藥貿(mào)易對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要要求，成為國際通用的藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理所必須遵循的原則，也是通向國際市場的通行證，面向世界，擴(kuò)大出口，爭取更多的外匯。 45 ? 二、有利于換發(fā) 《 藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證 》 。 ? 最大轉(zhuǎn)變：觀念的轉(zhuǎn)變， ? 過去的家長制、惟上而行的管理必須讓位于程序化的、規(guī)范的運(yùn)作方式，從僅僅重視結(jié)果到控制所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的全部因素。 ? 這些人員的素質(zhì)和責(zé)任心將從根本上決定 GMP認(rèn)證的成敗、質(zhì)量和進(jìn)度。 ? GMP要求： ? 所有的操作都須有書面規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)， ? 所有的操作都要有記錄， ? 所有記錄和關(guān)鍵工序操作都應(yīng)有復(fù)核。許多企業(yè)對 GMP認(rèn)識不深。 實(shí)際上，硬件是 GMP認(rèn)證的物質(zhì)基礎(chǔ)，而軟件則是靈魂。在多家認(rèn)證企業(yè)中，投入產(chǎn)出比最好的廠家將形成更佳的競爭優(yōu)勢。 33 ? 1995年至 1997年原國家醫(yī)藥管理局分別制訂了 《 粉針劑實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南 》 、 《 大容量注射液實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南 》 、 《 原料藥實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南 》 和 《 片劑、硬膠囊劑、顆粒劑實(shí)施＜藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范＞指南和檢查細(xì)則 》 等指導(dǎo)文件，并開展了粉針劑和大容量注射液劑型的 GMP達(dá)標(biāo)驗(yàn)收工作。 ? 1984，中國醫(yī)藥工業(yè)公司又對 1982年的 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 》 （試行稿）進(jìn)行修改，變成 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 》 （修訂稿），經(jīng)原國家醫(yī)藥管理局審查后，正式頒布在全國推行。 ? 1974年，日本以 WHO的 GMP為藍(lán)本，頒布了自己的 GMP，現(xiàn)已作為一個(gè)法規(guī)來執(zhí)行。人類社會在經(jīng)歷了 12次較大的藥物災(zāi)難，特別是 20世紀(jì)出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難“反應(yīng)?！笔录螅娨髮λ幤分苿﹪?yán)格監(jiān)督的法律。它可以消除生產(chǎn)上的不良習(xí)慣，使藥品質(zhì)量得以保證。 ? GMP的誕生是制藥工業(yè)史上的一塊里程碑，它標(biāo)志著制藥業(yè)全面質(zhì)量管理的開始。藥品在有效期內(nèi)或使用期內(nèi)，其質(zhì)量必須保持穩(wěn)定，不變質(zhì)，達(dá)到規(guī)定要求。 ? 藥品是特殊商品，它關(guān)系到人民用藥安全有效和身體健康的大事。 18 第一章 總論 ?第一節(jié) GMP通告精神 ?關(guān)于全面監(jiān)督實(shí)施藥品 GMP認(rèn)證有關(guān)問題的通告 國食藥監(jiān)安 [2003]288號 ?為進(jìn)一步貫徹原國家藥品監(jiān)督管理局 《 關(guān)于全面加快監(jiān)督實(shí)施藥品 GMP工作進(jìn)程的通知 》 （國藥監(jiān)安［ 2001］ 448號），依法做好全面監(jiān)督實(shí)施藥品 GMP工作，根據(jù) 《 藥品管理法 》 及有關(guān)規(guī)定，現(xiàn)通告如下： 19 ?一、 2004年 6月 30日前，我國所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合 GMP要求。 13 2006年中國 GMP案例分析 14 案例 齊二藥亮菌甲素事件 ? 受齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射液影響的一共有１１名病人，一名輕度病人已經(jīng)出院，６名重癥病人正在全力救治之中，４人救治無效死亡。 ?生產(chǎn)產(chǎn)品的各種信息錯(cuò)誤。 ? “ 反應(yīng)停兒童 ” 的事件是一次慘痛的教訓(xùn)。 ? 20世紀(jì) 50年代，科學(xué)家推出一種新藥，據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。英文 Good Manufacturing Practice 的縮寫，中文的意思是「優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐」，或是「優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)」。 ? 到了 1960年，醫(yī)生們對很多新生兒四肢縮短和其他畸形開始產(chǎn)生警覺。 ?任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗(yàn)出來的。 10 對藥品的污染隨時(shí)可能發(fā)生 ? 污染：包括微生物、其他活性成分。 ?化驗(yàn)室人員沒有堅(jiān)持自己的原則，沒有進(jìn)行紅外光譜檢測。 20 ? 二、凡申請藥品 GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)（或車間），應(yīng)在 2003年 12月底前完成申報(bào)工作。 ? 均一性。 ? 安全性。淘汰落后的管理辦法，強(qiáng)化符合 GMP要求的管理，是企業(yè)發(fā)展的必由