基因技術(shù)與生物制藥前景展望(存儲(chǔ)版)
【正文】 基因診斷 基因診斷是通過(guò)基因芯片等工具對(duì)致病基因進(jìn)行檢測(cè)。 基因治療 根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，25％的生理缺陷、30％的兒童死亡和60％的成年人疾病都是遺傳疾病引起的，隨著對(duì)遺傳疾病致病機(jī)理的深入研究，人們自然想到如果能夠使變異基因和異常表達(dá)的基因變?yōu)檎；蚝驼１磉_(dá)基因，那么就可從根本上治愈遺傳疾病，這就是基因治療（gene therapy）的基本思想。基因治療受到普遍歡迎，只要有了疾病的基因，就能實(shí)施該病的基因治療。還可通過(guò)對(duì)道地藥材特有的有效成分研究，為新藥開(kāi)發(fā)提供先導(dǎo)化合物。日本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所將人脊灰病毒受體的基因轉(zhuǎn)入小鼠，成功地繁育出TgPVR21轉(zhuǎn)基因小鼠，這種動(dòng)物對(duì)脊灰病毒特別敏感，可代替靈長(zhǎng)類猴做脊灰疫苗的神經(jīng)毒力試驗(yàn)。 表二 NASDAQ生物技術(shù)股股價(jià)變動(dòng)表 公司 （美元） 52周股價(jià)變動(dòng)幅度（美元） Affymetrix －327 Celera 189 －276 CuraGen 5－ HumanGenome Sciences － Incyte Pharmaceuticals 197 － 以上公司中最為突出的是Celera 公司。公司一直致力于藥物研究和開(kāi)發(fā)的支撐技術(shù)的集成，包括EST和全長(zhǎng)基因?qū)＠?、微列陣制作方法、樣品制備方法和用于處理基因組數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)軟件。9 / 9。但英美兩國(guó)首腦于3月14日發(fā)表公開(kāi)聲明，同意分享兩國(guó)科學(xué)家研究出的關(guān)于人類基因組的原始數(shù)據(jù)，并為所有的研究者提供免費(fèi)信息，由此拉低了基因組研究公司的股票。國(guó)外分析家認(rèn)為這股生物技術(shù)熱植根于這樣的信念，就是基因組學(xué)將深刻地改變新藥開(kāi)發(fā)的方式，并且對(duì)疾病相關(guān)的基因定位更加精確，其結(jié)果是極大地降低新藥開(kāi)發(fā)成本。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是基因組中整合有外源性基因的一類動(dòng)物，是現(xiàn)代分子育種技術(shù)的成果，可利用來(lái)生產(chǎn)人們生活所需的藥品。還可通過(guò)關(guān)鍵酶對(duì)代謝途徑進(jìn)行遺傳操作，控制并加強(qiáng)需要的代謝途徑或終止不需要的代謝途徑，以達(dá)到獲得較多有效成分、去除或減少不需要的有毒成分的目的。 目前基因治療方式主要有兩種，一是將體細(xì)胞取出體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，并導(dǎo)入外源性治療基因，然后將這種經(jīng)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的體細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，使帶外源性基因的細(xì)胞在體內(nèi)表達(dá)，以達(dá)到治療目的，稱為EX VIVO體細(xì)胞基因治療，所用的細(xì)胞大多數(shù)是來(lái)自體細(xì)胞?；蛞呙鐚⒕幋a外源性抗原的基因插入到含真核表達(dá)系統(tǒng)的質(zhì)粒上，然后將質(zhì)粒直接導(dǎo)入人體內(nèi)，讓其在宿主細(xì)胞中表達(dá)抗原蛋白，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。3〕動(dòng)物模型的建立加快。據(jù)估計(jì)，人類基因組約有10萬(wàn)個(gè)基因，編碼10萬(wàn)以上的蛋白質(zhì)，其中至少5％即5000個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)可能具有藥物開(kāi)發(fā)前景，而目前利用常規(guī)技術(shù)開(kāi)發(fā)的人類重組蛋白質(zhì)藥物已上市的只有50余種，進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的約300種，而基因組研究最終可能導(dǎo)致幾千個(gè)新藥的問(wèn)世。90年代美國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)研究開(kāi)發(fā)投資見(jiàn)表一。向Millennium公司購(gòu)買了225種人類基因的研究開(kāi)發(fā)權(quán)。實(shí)際上人類基因組計(jì)劃HGP的直接始動(dòng)因素就是要整體上，而不是零敲碎打地解決腫瘤等疾病的分子遺傳學(xué)問(wèn)題，6千多種單基因遺傳病和多種多基因疾病的致病基因和相關(guān)基因的定位、克隆和功能鑒定是HGP的核心部分，也是其意義所在。受體的確證及作為靶標(biāo)來(lái)開(kāi)發(fā)藥物具有類似的過(guò)程。 1973年美國(guó)首先成功地將基因在體外重組并通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)入細(xì)菌內(nèi)，進(jìn)行無(wú)性繁殖，基因工程從此應(yīng)運(yùn)而生。國(guó)外科技人員正設(shè)計(jì)一種可同時(shí)進(jìn)行多種腫瘤（包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等高發(fā)腫瘤）早期診斷的生物芯片，在患者還沒(méi)有明顯身體不適時(shí)進(jìn)行普查。這將是繼大規(guī)模集成電路之后的又一次具有深遠(yuǎn)意義的科學(xué)技術(shù)革命。 基因芯片技術(shù)研究重點(diǎn)主要體現(xiàn)在基因組學(xué)(Genomics)和蛋白組學(xué)(Proteomics)兩方面，具體說(shuō)，是從核酸和蛋白質(zhì)序列出發(fā)，分析序列中表達(dá)的結(jié)構(gòu)與功能的生物信息。它是當(dāng)今生命科學(xué)和自然科學(xué)的重大前沿領(lǐng)域之一，同時(shí)也將是21世紀(jì)自然科學(xué)的核心領(lǐng)域之一。 后基因組學(xué)所要解決的核心問(wèn)題就是如何破譯天文數(shù)字般的DNA信息所編碼的蛋白質(zhì)功能以及占人基因組序列95％以上的非編碼區(qū)的調(diào)控功能。在此基礎(chǔ)上，再對(duì)測(cè)定的基因序列進(jìn)行仔細(xì)核實(shí)，預(yù)計(jì)能在明年6月繪制出最后的精確的人類基因組圖譜。 ?。?）以功能基因組研究為重點(diǎn)，以基因組藥物開(kāi)發(fā)為目標(biāo)，從我國(guó)自主克隆的人類基因和公共數(shù)據(jù)庫(kù)的人類基因中尋找新藥，開(kāi)發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因組藥物，成為我國(guó)生物制藥業(yè)擺脫困境的可行方案。 （4）國(guó)內(nèi)由于制藥企業(yè)在新藥研究開(kāi)發(fā)方面的落后和基因工程產(chǎn)業(yè)化分離提純技術(shù)的薄弱，基因技術(shù)產(chǎn)業(yè)尚處于萌芽狀態(tài)。國(guó)際人類基因組于今年6月完成全部30億個(gè)堿基對(duì)的人類基因組草圖。后基因組的研究重點(diǎn)將從揭示生命的所有遺傳信息轉(zhuǎn)移到在整體水平上對(duì)功能的研究，從基因組整體水平上對(duì)基因的活動(dòng)規(guī)律進(jìn)行闡述。 生物信息學(xué) 生物信息學(xué)就是在生命科學(xué)的研究中，以計(jì)算機(jī)為工具對(duì)生物信息進(jìn)行儲(chǔ)存、檢索和分析的科學(xué)。目前已有多種方法可以將寡核苷酸或短肽固定到固相支持物上，這些方法總體上有兩種，即原位合成與合成點(diǎn)樣兩種。高密度基因芯片是最重要的一種生物芯片，芯片上集成的成千上萬(wàn)的密集排列的基因探針，能夠在同一時(shí)間內(nèi)分析大量的基因，使人們可迅速、準(zhǔn)確、高效地破譯遺傳密碼?？梢栽O(shè)想，屆時(shí)通過(guò)醫(yī)學(xué)互聯(lián)網(wǎng)，不但可以做遠(yuǎn)程診斷，還可以做遠(yuǎn)程手術(shù)和其他治療。但由于原料來(lái)源短缺，制成品各批次質(zhì)量參差不齊以及毒副作用較大等而限制其在臨床上的應(yīng)用。純化的酶用來(lái)篩選結(jié)構(gòu)多樣的小分子化合物，有時(shí)可以很清楚地了解藥物的作用機(jī)理及酶對(duì)結(jié)合小分子的結(jié)構(gòu)要求，然后藥物化學(xué)家對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到具有合適生物利用度及對(duì)目標(biāo)酶有較高特異性的化合物。現(xiàn)代疾病研究的核心是闡明疾病的發(fā)生機(jī)理，為臨床提供新的診斷、治療和預(yù)防手段，為新一代藥物的開(kāi)發(fā)提供科學(xué)基礎(chǔ)。1997年，Amgen公司將FKBP神經(jīng)免疫因子配轉(zhuǎn)讓給Guilford公司。另一方面，從事基因
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