【正文】 培訓(xùn) 驗證 自檢 GMP 取樣 標(biāo)準(zhǔn) 檢測 質(zhì)量控制 76 質(zhì)量管理概述 質(zhì)量保證 (QA)： 77 質(zhì)量關(guān)系 質(zhì)量管理 質(zhì)量關(guān)系 78 質(zhì)量關(guān)系 79 我們的任務(wù) 1 80 現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點 ? 原料、輔料品種多，消耗大； ? 采用機械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備； ? 藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格； ? 生產(chǎn)管理法制化。 ●方法 對照法（依據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)與文件一一對照） 隨機抽查 ? 工藝規(guī)程、批記錄（每個產(chǎn)品） ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（抽查 35份） ? 特殊物料管理的文件（每種物料） ? 其他程序文件（應(yīng)從質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、物料管理、設(shè)施、設(shè)備管理等種類的文件各抽取一份） 57 文件的因素 5W1H How 做得怎 樣 Who 誰 Why 什么原 因 When 在什么 時候 Where 在什么 地方 What 做什么 事情 好的 文件 58 對照法 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與注冊資料、中國藥典對照 ●原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ●中間體、半成品、成品 特殊管理物料與相關(guān)法規(guī)要求對照 工藝規(guī)程與注冊資料、驗證文件、批生產(chǎn)記錄對照 ●工藝規(guī)程 程序文件與記錄文件對照 ●管理程序與記錄文件 ●過程控制程序與批生產(chǎn)記錄 ●操作程序與批生產(chǎn)記錄 ●清潔程序與批生產(chǎn)記錄 程序文件與程序文件對照 ● 公用系統(tǒng)運行程序與檢測程序?qū)φ眨ㄈ缢到y(tǒng)） ●操作程序、清潔程序、過程控制程序與工藝規(guī)程對照 59 案例 5 100 級潔凈區(qū)著裝的要求： 帶兜帽、口罩、無塵滅菌手套、穿無 菌鞋或鞋套，所用材料不產(chǎn)生污染，無私 人衣物，每次進入潔凈區(qū)均需穿新滅菌的 工作服。 文件檢查既有廣度，也有個體文件的深度 ●缺點 工作量較大 存在同一職能部門重復(fù)檢查的情況 （ GMP檢查員慣用法） 49 文件系統(tǒng)自查的方法（ 3） ● 點線法 ●優(yōu)點 對檢查文件的系統(tǒng)性、可追溯性效果特別好。 ●點線法：以某一關(guān)注點為切入口，進行順推和逆推，將該點涉及的相關(guān)聯(lián)文件進行檢查，最后對文件的整個層面進行判斷。 原則上應(yīng) 5天內(nèi)做出決定 ， 決定后一周內(nèi)進行曲實施 過程應(yīng)記錄 ， 由 QA監(jiān)督 36 思考 ? 文件制定的符合性程度不同，對質(zhì)量管理帶來的可能后果 ? 假設(shè)法列舉 — — —…… .. 37 缺陷分析 ? 對記錄及時性和保留時間的規(guī)定不全面 （ 1） “ 做的每一件事都應(yīng) 在執(zhí)行時完成記錄 ，通過這種方式所有與藥品生產(chǎn)相關(guān)的有意義的活動都是可以追蹤的。 （除綠色表示放行、黃色表示待檢，紅色表示不合格外，另有相應(yīng)文字說明）的實施是否可靠。 26 文件控制流程 收回失效、作廢文件 有無必要保留 銷毀 編制文件 會簽文件 審批文件 發(fā)布文件 使用有效版本 發(fā)放到使用單位 有無更改 文件和資料分類 獲得必須的背景資料 更改申請 編制更改申請 文件更改 更改會簽 是否原部門審批 標(biāo)識防誤用 存檔 不是 是 有 有 無 無 27 文件管理系統(tǒng)的重點工作（ 3） 文件編制要保證文件內(nèi)容的適宜性、一致性 文件的制定要結(jié)合實際的需要 文件中的標(biāo)題、類型、目的、職責(zé)、適用范圍、原則應(yīng)有清楚的陳述： 文件內(nèi)容準(zhǔn)確，不得模棱兩可，可操作性強； 文件編寫要求條理清楚，容易理解，使用者能夠及時、準(zhǔn)確地執(zhí)行書面文件； 文件審核要注重文件的法規(guī)的符合性、實際的適宜性、文件間的一致性。 12 為什么要進行 “ 文件管理 ” ? 良好的文件管理系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。 9 SFDA GMP 關(guān)于文件 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度。 原輔料、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、內(nèi)包材、印字包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括： a).材料描述，包括：指定的名稱、內(nèi)部編碼：依據(jù)，藥典專論 。填寫數(shù)據(jù)或記錄信息應(yīng)清晰，易讀，不易除掉。 制備處方、工藝過程及包裝規(guī)程 描述所有起始物料及工藝及包裝操作。 . 文件應(yīng)得到授權(quán)人的批準(zhǔn)，并簽名和日期。 每次操作時，及時記錄，便于對生產(chǎn)相關(guān)的重要操作追蹤，至少在有效期后一年。這些成文程序（包括任何變化）須經(jīng)有關(guān)部門起草、復(fù)查和批準(zhǔn)，然后再經(jīng)質(zhì)量控制部門復(fù)查和批準(zhǔn)。 制定生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的要求： 文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì) 各類文件應(yīng)有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期 文件使用的語言應(yīng)確切、易懂 填寫數(shù)據(jù)時應(yīng)有足夠的空格 文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名 10 GMP (98)對 “ 文件 ” 的檢查條款要求 6101 企業(yè)是否有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項制度和記錄 6102 企業(yè)是否有廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄 6103 企業(yè)是否有不合格藥品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄 6104 企業(yè)是否有環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄 6105 企業(yè)是否有對人員進行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)等培訓(xùn)的制度和記錄 6201 企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件，包括 :工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 ? 質(zhì)量保證體系的有效與否，是通過指令和記錄來反映的。 29 GMP現(xiàn)場檢查文件部分缺陷 3801 % 物料的管理制度不完善 6001 % 驗證文件內(nèi)容制定不合理 6501 % 部分文件的制定可操作性不強 6801 % 批生產(chǎn)記錄的填寫不合理或無復(fù)核 7503 % 質(zhì)管部對實驗室的管理職責(zé)規(guī)定不完善 8401 % 自檢記錄及內(nèi)容不全自檢報告內(nèi)容不全 30 缺陷分析 ? 6501 文件的制定是否符合規(guī)定（缺陷出現(xiàn) %） 文件的質(zhì)量反映一個企業(yè)的管理水平，目前國內(nèi)企業(yè)的 GMP水平尚在一個初級階段，因此文件方面的缺陷較多。 （色標(biāo)管理）。 為杜絕以上行為，應(yīng)強調(diào)記錄的及時性，同時加大對造假的懲治力度，并制訂一些標(biāo)準(zhǔn)管理程序，例如受權(quán)人制度和誠信制度等，以改變這種局面。 ●生產(chǎn)現(xiàn)場事實 生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)接受委托生產(chǎn)的物料，其物料管理混亂。 質(zhì)保部： 質(zhì)量檔案 設(shè)備部的職責(zé) /崗位未涵蓋設(shè)備管理的內(nèi)容 培訓(xùn)教育程序： 未對培訓(xùn)的組織管理作出規(guī)定。在合同情況下，他能確保供應(yīng)商的可靠。 ? 物料或產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門認定合格前不得發(fā)放使用或投放市場。 104 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點制定檢查表 回顧 — 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 檢查 3種審計前至少 3個月完成的產(chǎn)品年度審核記錄： 產(chǎn)品： 審核日期： 產(chǎn)品： 審核日期： 產(chǎn)品： 審核日期： 審核是否對超出限度或異常結(jié)果進行評論？ 審核是否包括特別放行批次？ 相關(guān) SOP是否要求向管理層報告審核發(fā)現(xiàn)的問題？ 是否有對審核的產(chǎn)品留樣的試驗記錄？是否滿意？ ? 是否有自檢 SOP? ? 自檢是否按 SOP所述的頻率進行 ? ? 是否有過去一年的所有自檢報告 ? ? 是否有自檢后采取糾正措施的書面證據(jù) ? 105 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點制定檢查表 ? 是否有如何處理投訴的 SOP? ? 檢查 3份最近的投訴文件： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 文件包括所有相關(guān)的數(shù)據(jù)嗎 ? 文件是否經(jīng)有關(guān)人員簽名 ? 投訴可能影響到其它產(chǎn)品批嗎 ?如果是，是否開始進行調(diào)查并采取適當(dāng)?shù)拇胧?? ? 檢查審計前一年的投訴清單，是否有多次投訴的產(chǎn)品，如果有，是否采取了適當(dāng)?shù)恼胧?? ? 是否有 物料 銷毀 SOP，包括： 產(chǎn)品成份和包裝材料 ? 原材料 ? 中間產(chǎn)品 ? 成品 ? ? 檢查物料銷毀記錄： 記錄是否與倉庫的記錄一致 ? 所有銷毀是否經(jīng) QA認可 ? 是否有文件證明實施了銷毀指令 ? 106 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點制定檢查表 ? 是否有關(guān)于特別放行批次的 SOP？ ? 檢查當(dāng)年特別放行批次的產(chǎn)品清單，選 3批： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 列出特別放行的原因； 是否有書面調(diào)查，包括結(jié)論，及對每批采取的措施 ? 是否有 1次以上特別放行的同種產(chǎn)品，如果有，特別放行后一批時，是否考慮前一特別放行批次？ ? 檢查當(dāng)年 報廢批 的清單，選 3批： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 列出 報廢 的原因； 確定在生產(chǎn)的哪一階段被 報廢 ； 是否有書面調(diào)查，包括結(jié)論、原因，以及措施 ? 是否有被 報廢 一批以上的產(chǎn)品，如果有，是否采取糾正措施 ?是否有書面調(diào)查，包括結(jié)論，及對每批采取的措施 ? 107 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點制定檢查表 ? 是否：有關(guān)于退貨的存放，測試和再加工的 SOP? ? 檢查當(dāng)年退貨的清單： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 產(chǎn)品： 批號： 是否有每批的記錄，包括： 用戶名稱 產(chǎn)品名稱和劑型 批號 退貨的原因 退貨數(shù)量 處理日期 最終處理 ? 檢查當(dāng)年退貨的清單： 產(chǎn)品