重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機(jī)制研究(存儲(chǔ)版)
【正文】 要注重研究病毒非編碼區(qū)變異和進(jìn)化特征，觀(guān)察病毒非編碼區(qū)變異對(duì)病毒生物學(xué)特性的影響。 建立人 MHC轉(zhuǎn)基因小鼠感染模型。 篩選與漢坦病毒、狂犬病病毒重要 蛋白相互作用的宿主細(xì)胞因子 ， 追蹤宿主限制性因子與病毒核 蛋白相互作用后對(duì)病毒復(fù)制、裝配及成熟釋放的影響和生物學(xué)意義 ，分析 病毒感染 細(xì)胞 后包涵體形成的分子機(jī)制及免疫病理意義 ， 探討不同種屬宿主細(xì)胞限制性因子對(duì)病毒感染及致病的分子基礎(chǔ)和調(diào)控機(jī)制。 一、研究?jī)?nèi)容 重要病毒在自然宿主中的生態(tài)分布 在前期對(duì) 我國(guó)不同地域 、 不同時(shí)間 、 不同宿主動(dòng)物 病毒如 新型冠狀病毒 、乙腦病毒和 漢坦病毒 研究的調(diào)查研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大地域與宿主調(diào)查， 確定我國(guó)境內(nèi)蝙蝠體內(nèi)感染和攜帶的幾種已知人類(lèi)重要病毒的種類(lèi)、分布和 病毒在蝙蝠等重要貯存動(dòng)物貯存和傳播的分子機(jī)理 ，研究乙腦病毒在不同動(dòng)物宿主之間的傳播機(jī)制與傳播關(guān)系；研究 生態(tài)環(huán)境因素對(duì)病毒感染宿主范圍的影響 ；評(píng)價(jià)新型病毒對(duì)人與動(dòng)物的潛在危害 ； 調(diào)查流感病毒在野禽、家禽和哺乳動(dòng)物的生態(tài)分布，研究侯鳥(niǎo)遷徙與疫病流行的關(guān)系 ， 為疫病防控政策的制定提供理論依據(jù)；建立病毒在自然宿主的生態(tài)分布數(shù)據(jù)庫(kù)，奠定重要病毒跨種間傳播研究與分析的物質(zhì)基礎(chǔ)。 5. 闡明不同種屬宿主細(xì)胞限制性因子對(duì)流感病毒和漢坦病毒感染及致病的分子基礎(chǔ)和調(diào)控機(jī)制；確定狂犬病病毒結(jié)構(gòu)蛋白中哪種成分在影響宿主限制性因子方面發(fā)揮主要作用 6. 完成高致病性禽流感病毒在小鼠體內(nèi)的感染動(dòng)力學(xué) 研究，揭示高致病性禽流感病毒在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的組織嗜性和感染過(guò)程； 通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)、生物芯片等技術(shù)發(fā)現(xiàn)與新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)的宿主蛋白/MicroRNA 7. 發(fā)表研究論文 25 篇。 3. 根據(jù)前三年研究結(jié)果，如果未按原計(jì)劃獲得病毒的受體或輔助受體，將采用其他方法進(jìn)一步篩選；對(duì)已篩選到的受體進(jìn)行體外表達(dá)，研究病毒囊膜蛋白與受體的相互作用 。 4. 流感病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；冠狀病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；登革病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制；病毒在不同組織中復(fù)制的 miRNA表達(dá)譜對(duì)病毒復(fù)制的調(diào)控及分子機(jī)制； 5. 繼續(xù)探索宿主限制性因子在流感病毒及漢坦病毒復(fù)制過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制；探索弱毒誘導(dǎo)的早期抗感染因子（宿主限制性因子）的本質(zhì)和強(qiáng)毒誘導(dǎo)的早期致病因子對(duì)宿主限制性因子的影響； 6. 病毒體內(nèi)分布實(shí) 時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物模型構(gòu)建； 新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)毒力位點(diǎn)的功能研究。 1. 獲得 10 株以上病毒的部分基因組序列； 確定新型病毒與人類(lèi)病毒在在血清學(xué)和基因序列上的差異。 6． 獲得人 HLAA2/DR1 和HLAA11/DR1 轉(zhuǎn)基因小鼠。 四、年度計(jì)劃 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 1． 在全國(guó)各地大量采集 蝙蝠、嚙齒類(lèi)動(dòng)物、食蟲(chóng)目動(dòng)物的血清、咽拭子和肛拭子樣品；采集不同地區(qū)，不同動(dòng)物，包括野生動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物和特種養(yǎng)殖經(jīng)濟(jì)動(dòng)物、以及包括雞、豬和犬等家畜和家禽的棉拭子、組織和血液樣品 . 2． 進(jìn)行流感病毒、 新型冠狀病毒、乙腦病毒等的分離和病毒流行病學(xué)調(diào)查研究，研究病毒的宿主特征，對(duì)分離鑒定的病毒進(jìn)行全基因組測(cè)定與分析；觀(guān)察新型病毒的生物學(xué)特征，重點(diǎn)是對(duì)動(dòng)物的致病性和傳播性流感病毒在不同宿主中的復(fù)制及跨種屬傳播機(jī)制； 3． 利用原核或真核細(xì)胞表達(dá)乙型腦炎病毒、登革病毒、流感病毒囊膜蛋白；利用分子篩層析、離子交換等技術(shù)分離純化蛋白；病毒囊膜蛋白的晶體篩選；建立自噬途徑研究細(xì)胞模型。 并通過(guò) 研究病毒蛋白與宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白的相互作用， 篩選與病毒相關(guān)蛋白發(fā)生相互作用的細(xì)胞內(nèi)靶蛋白，探討相關(guān)新蛋白與靶蛋白之間的相互作用對(duì)病毒機(jī)能的影響，并為 將來(lái)研制小分子藥物奠定理論基礎(chǔ)。 五年預(yù)期目標(biāo) １．建立 自 然貯存宿主 重要 病毒病原生態(tài)學(xué) 研究平臺(tái) 從野生動(dòng)物中分離 新型冠狀病毒、尼帕或類(lèi)似副粘病毒 、漢坦病毒、流感病毒； 弄清楚 SARS 病毒直接動(dòng)物溯源和生態(tài)傳播鏈；闡明我國(guó)境內(nèi)蝙蝠體內(nèi)感染和攜帶的幾種已知人類(lèi)重要病毒的種類(lèi)、分布和 病毒在蝙蝠等重要貯存動(dòng)物貯存和傳播的分子機(jī)理 ，揭示乙腦病毒在不同動(dòng)物宿主之間的傳播機(jī)制與傳播關(guān)系； 明確高致病性禽流感病毒主要疫源地（青海湖流域、洞庭湖）生態(tài)的分布、儲(chǔ)存方式、生存及消長(zhǎng)規(guī)律 ，以及 流感病毒在家禽和哺乳動(dòng)物的生態(tài)分布， 建立自然宿主動(dòng)物病毒資源庫(kù)。 闡明重要病毒尤其是新型病毒的生物學(xué)特性，包括病毒的致病性、傳播性和感染性，揭示病毒基因變異對(duì)病毒致病性與傳播性的影響等， 奠定病毒種間傳播研究的分子基礎(chǔ)。 人才培養(yǎng) 與基地建設(shè) 培養(yǎng)一批在病毒學(xué)研究領(lǐng) 域國(guó)際創(chuàng)新型拔尖人才和學(xué)術(shù)骨干， 形成 具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的團(tuán)隊(duì)， 造就一支跨學(xué)科、跨領(lǐng)域、精誠(chéng)合作、團(tuán)結(jié)奮進(jìn)的科研隊(duì)伍 ， 而且將建立分子病毒學(xué)、
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