【正文】 試者仍然可以入選。這里所提供的是確保個(gè)人自主權(quán)和參加研究的主動(dòng)性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權(quán)利受到保護(hù)。如果給參加試驗(yàn)的受試者提供報(bào)酬，也應(yīng)予以指出。受試者應(yīng)理解并同意，研究中收集的其資料將轉(zhuǎn)化為試驗(yàn)分析的一部分，但其本人不會(huì)被單獨(dú)指認(rèn)；即使受試者退出試驗(yàn)，他或她的資料仍將被使用。 在這一節(jié)中，我們已經(jīng)回顧了知情同意的基本內(nèi)容。 第六講 藥品開發(fā)的分期 Silva 大家好，歡 迎大家。它不僅必須證實(shí)藥物的有效性和安 27 全性，其結(jié)果還可以為疾病的治療提供其他價(jià)值。 過(guò)去，這是一個(gè)被動(dòng)的過(guò)程。在 21世紀(jì)，人類的壽命已比原來(lái)提高了一倍，在一些歐洲國(guó)家現(xiàn)已達(dá)到 75歲左右甚至 80 歲。在未來(lái)的 50 年內(nèi)，人類將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無(wú)法或不能治愈的疾病。由于藥品制造有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過(guò)醫(yī)藥公司來(lái)實(shí)施的。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電 子工業(yè)。在下面的內(nèi)容中，我們將分析藥品開發(fā)的時(shí)期。我們還要了解新的分子對(duì) 機(jī)體所產(chǎn)生的作用，又稱為藥效動(dòng)力學(xué)研究。第 IV期是沒(méi)有時(shí)間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對(duì)產(chǎn)品缺少新知識(shí)，會(huì)使研究受限。過(guò)去是 8年開發(fā)一種藥品，現(xiàn)在大約需要 15 年。當(dāng)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)階段評(píng)價(jià)一個(gè)藥品時(shí)，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過(guò)不同的途徑被很好的攝取吸收。這一程序大約需要 2 年時(shí)間。 I 期是首次在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。藥物試驗(yàn)通常在健康的志愿者中進(jìn)行。我們也可以與作用肯定的標(biāo)準(zhǔn)藥物組或安慰劑組進(jìn)行比較，觀察疾病的反應(yīng)情況。因?yàn)樾┝康乃幤返投拘缘珶o(wú)效。它是由大規(guī)模臨床試驗(yàn)組成，與已確立療效的藥物相對(duì)照，這些臨床試驗(yàn)被用來(lái)證明新藥的有效性和安全性。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的益處。 這樣做的原因何在？從 I 期到 III 期試驗(yàn)入選的病例數(shù)仍相對(duì)較少，只有大約 5000 名受試者參加了這些短期的對(duì)照臨床試驗(yàn)，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。 A 類不良事件是最常見(jiàn)的。 C類不良事件是一種新的類型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。 檢 出 B類不良事件相對(duì)復(fù)雜一些，常通過(guò)自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，或通過(guò)處方 /事件監(jiān)測(cè) （ PEM) 分析或病例對(duì)照研究或?qū)ξ鞣絿?guó)家擁有的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析而獲得。因?yàn)闆](méi)有有力的投入，對(duì)醫(yī)療儀器和術(shù)式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。 第七講臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) Dr. Guillermo Rodriguez 在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。第一個(gè)類型是描述性試驗(yàn)。觀察性試驗(yàn)又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。期間，研究者主動(dòng)干預(yù)試圖改變疾病的過(guò)程，試圖了解治療措施是否有效和安全。舉一個(gè)很好的例子，自有關(guān) AIDS 的第一份報(bào)告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。 我們可以回顧過(guò)去，在這種情況屬于病例對(duì)照研究，或可以研究現(xiàn)在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊(duì)列研究。如果比數(shù)比小于 1，則沒(méi)有這種聯(lián)系。可能需要多個(gè)對(duì)照人群來(lái)驗(yàn)證觀察結(jié)果是該研究的另外一個(gè)問(wèn)題。在這個(gè)試驗(yàn)類型中聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)關(guān)系中的相對(duì)危險(xiǎn)決定。因?yàn)樵S多受試者在隊(duì)列研究中失防。 這張幻燈片比較了病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究。我們不前瞻或回顧。研究的群體真的具有代表性嗎 ?真的隨機(jī)嗎 ? 受試者的回應(yīng)也是一個(gè)問(wèn)題。下面將討論實(shí)驗(yàn)性研究 。這是個(gè)在這些研究類型中未能處理的問(wèn)題。橫斷面研究可以在不同時(shí)間點(diǎn)上 被重復(fù) , 綜合這些結(jié)果可確定疾病的表現(xiàn)特點(diǎn)。 橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強(qiáng)。這類研究最重要的問(wèn)題是它們需要數(shù)年才能完成。首先，在選擇隊(duì)列方面可能有選擇偏倚。時(shí)常是研究開始數(shù)年才能得到結(jié)果。首先，有時(shí)很難保證在病例和對(duì)照之間有可比性。這種聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)學(xué)中比數(shù)比（ OR) 決定。此時(shí)，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。 最常見(jiàn)的描述性試驗(yàn)的類型在幻燈片中說(shuō)明。它們可以是病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究，或者是自然 性實(shí)驗(yàn)。這是根據(jù)研究者在試驗(yàn)中采取的行動(dòng)劃分的。然后我們可以進(jìn)行到最重要的一步：制定一個(gè)最合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)去回答這個(gè)問(wèn)題。你們對(duì)藥物研發(fā)的貢獻(xiàn)在世界上任何國(guó)家都是很關(guān)鍵和重要的。請(qǐng)注意他們之間有很大的差異。我們可以通過(guò)自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報(bào)告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報(bào)告了解它們。通常的機(jī)制是由于過(guò)敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，雖然有時(shí)也不一定如此。除了評(píng)價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測(cè)是 IV期中的一部分，也是臨床研究全過(guò)程中的一部分。 制藥公司和管理部門不斷的互動(dòng)，在將藥品應(yīng)用于整體人群時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生以確定其安全性。新藥研究?jī)H應(yīng)該終止于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。藥品的開發(fā)需要加速進(jìn)行并且投資巨大。實(shí)際上，臨床藥理學(xué)家要用約 300500 名相對(duì)較小的病人群決定一個(gè)藥物在其最佳劑量范圍內(nèi)的安全性。 有了 I 期的結(jié)果，研究準(zhǔn)備進(jìn)入 II 期，也被稱為治療探索期。 讓我們?cè)僮屑?xì)地看一看每一個(gè)時(shí)期。 10,000分子合成之后，只有一個(gè)最終經(jīng)歷 1215年的時(shí)間進(jìn)入市場(chǎng)。溝通的結(jié)果會(huì)反映在 III期的討論和計(jì)劃修改上， FDA和歐洲管理部門就臨床研究計(jì)劃提出進(jìn)一步的建議，會(huì)成為該藥被批準(zhǔn)的一個(gè)條件。因此，藥品開發(fā)和管理當(dāng)局對(duì)藥品的批準(zhǔn)過(guò)程要快馬加鞭，以 使產(chǎn)品在最短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)。在這個(gè)階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產(chǎn)該藥品并在一定時(shí)間內(nèi)保證藥品的質(zhì)量。當(dāng)藥品最終進(jìn)入市場(chǎng)后，開始第 IV 期試驗(yàn)。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（ I 期和 II 期）和治療確證期（ III 期和 IV 期）。 ? 因?yàn)樾枰蠹s有 30005000個(gè)受試者參加上市前的研究。 藥品的研究與開發(fā)代價(jià)高昂。因此，制藥公司的業(yè)務(wù)大部分集中在美國(guó)、歐洲和日本。 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。我們對(duì)人類基因組有了更多的了解，便可以根據(jù)疾病遺傳機(jī)制設(shè)計(jì)開發(fā)藥品，這些藥品將對(duì)以往治療沒(méi)有效果的人群起作用。 我們應(yīng)該慶幸生活在這個(gè)世紀(jì)。只要有治療上的需求，就會(huì)有一組人和企業(yè)原意進(jìn)行藥品的開發(fā)。第三部分我們將重點(diǎn)討論與藥品安全性相關(guān)的內(nèi)容以及總體開發(fā)進(jìn)程。 知情同意是合乎倫理的臨床研究的核心，注意這一點(diǎn)的細(xì)節(jié)，必將在臨床研究的完成質(zhì)量上得到回報(bào)。實(shí)際上，我們應(yīng)盡可能避免遺棄或銷毀試驗(yàn)文件。注明受試者可能終止試驗(yàn)的原因也很重要 。應(yīng)明確說(shuō)明試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)性部份，可能的風(fēng)險(xiǎn)和可能的預(yù)期獲益，以及如果他或她選擇不參加試驗(yàn)時(shí)可以選擇的方法。 我們?cè)谶@里強(qiáng)調(diào)的是獲得知情同意時(shí)較困難的一些特殊情況。該試驗(yàn)不應(yīng)被法律禁止，而且，最重要的是，倫理委 員會(huì)已給予該試驗(yàn)書面批準(zhǔn)。必須提供給受試者知情同意書的副本。單獨(dú)進(jìn)行的知情同意過(guò)程必須保證被詢問(wèn)的個(gè)體充分理解正在進(jìn)行的事情。它要求受試者清楚了解風(fēng)險(xiǎn)、其他的治療選擇、可能的獲益、個(gè)人的義務(wù)以及該研究是屬 “研究性質(zhì)的 ”。過(guò)程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個(gè)基本條件均應(yīng)具備。 第五講 知情同意 Dr. Robert Rubin 我叫 Robert Rubin。對(duì)兒童或其他弱勢(shì)群體的研究仍是個(gè)問(wèn)題，在某些國(guó)家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會(huì)的觀點(diǎn)有關(guān)，也代表了該委員會(huì)所在的研究機(jī)構(gòu)的倫理學(xué)立場(chǎng)。這有助于倫理委員會(huì)的評(píng)審，并加快商議過(guò)程。如果倫理委員會(huì)決定否決一項(xiàng)研究，需要以書面形式向研究者通報(bào)做出這一決定的原因，并給予研究者回應(yīng)的機(jī)會(huì)，使他們本人或以書面形式能進(jìn)一步提供資料，以便倫理委員會(huì)重新考慮目前的決定。他們對(duì)該機(jī)構(gòu)臨床研究的所有相關(guān)活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，有批準(zhǔn)、要求修改（以獲得批準(zhǔn)）或否決的權(quán)力。對(duì)此，我們將進(jìn)一步進(jìn)行討論。 倫理委員會(huì)里應(yīng)有科學(xué)專家以便恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的研究活動(dòng)涉及的范圍，應(yīng)由當(dāng)?shù)夭煌詣e，不同種族和不同文化背景的成員組成。研究者有責(zé)任發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并向倫理委員會(huì)和申辦者報(bào)告，在某些情況下直接向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告。 倫理委員會(huì)也說(shuō)明了研究者的義務(wù)。知情同意不僅只是一張紙 18 上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點(diǎn)。還是風(fēng)險(xiǎn) /效益比的概念：如果風(fēng)險(xiǎn)低，獲益會(huì)更大。每一項(xiàng)試驗(yàn)均應(yīng)仔細(xì)比較給受試者帶來(lái)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益。如果危害大于獲益，應(yīng)中止試驗(yàn)。這意味著并不是每一個(gè)研究設(shè)想都適合進(jìn)行人體試驗(yàn)，我們需要深入分析其科學(xué)基礎(chǔ)，要在開始設(shè)計(jì)可能給人類帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)前就確定這個(gè)設(shè)想是有科學(xué)依據(jù)的。 第四講 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) /倫理委員會(huì) Dr. Alan Moses 我是 Alan Moses 博士，是 Joslin 糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長(zhǎng)，輝瑞 GCP 培訓(xùn)項(xiàng)目的參與者。 第十二項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)用藥品的制備、處置和保存應(yīng)與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP)相符合。 第七項(xiàng)原則：為受試對(duì)象提供醫(yī)療服務(wù)及為其作出醫(yī)療決策總是有資格的醫(yī)師或牙醫(yī)的責(zé)任。 第二項(xiàng)原則是，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)以前，需權(quán)衡可預(yù)見(jiàn)的危險(xiǎn)和不便與給受試者和社會(huì)可能帶來(lái)的益處。研究者手冊(cè)的擁有者一般是申辦者。術(shù)語(yǔ)表是 ICH GCP 指導(dǎo)原則的相當(dāng)重要的部分，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程中，歷史上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會(huì)制訂出了通用的共同語(yǔ)言。第一稿在 1990年的 ICH上提及，被稱為 Step 1。 第三講 ICH GCP 指導(dǎo)原則概述 Ms. Noemi Rosa 大家好！我是輝瑞公司的 Noemi Rosa，我講課的題目是國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范之概述，在講解中將其簡(jiǎn)稱為 ICH GCP。 這其中有兩個(gè)很好的例子，即阿司匹林和青霉素。 ICH 確立了兩個(gè)主題，第一，是使在全球無(wú)論何地進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能，第二， ICH GCP 涵蓋了我們?cè)谘芯恐袘?yīng)關(guān)注的三個(gè)主要問(wèn)題， ， ， 。 1974 年，美國(guó)國(guó)會(huì)任命了一個(gè)國(guó)家委員會(huì)，以審核臨床研究的基本原則和倫理問(wèn)題，這個(gè)委員會(huì)運(yùn)作了 4 年，提出了一份名為 Belmont 的報(bào)告?；加兄橇Πl(fā)育遲緩的兒童 被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法可以保護(hù)人們免患疾病。宣言還引入了研究者應(yīng)對(duì)受試者的醫(yī)療照顧負(fù)責(zé)的觀念。原因很簡(jiǎn)單，由于官僚主義的拖拉在美國(guó)該藥尚未完成審批過(guò)程，但是在歐洲已獲批準(zhǔn)，主要是在德國(guó)，加拿大和拉丁美洲，而所有這些病例都是在上述地區(qū)發(fā)生的。開始科學(xué)界認(rèn)為我們正面對(duì)一種新的疾病，許多科 9 學(xué)家努力工作，力圖發(fā)現(xiàn)病因。他們聲稱他們是以科學(xué)的名義進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的。他們的一些實(shí)驗(yàn)包括了減壓或誘導(dǎo)低溫研究。 在此若干年后，在人類研究歷史上發(fā)生了最具悲劇性的一幕。由此導(dǎo)致國(guó)會(huì)通過(guò) “完全食品與藥物法 ”并成立食品與藥品管理局 (FDA)。在 7 美國(guó)，藥品在一個(gè)個(gè)城市的藥品展示會(huì)上銷售。我的問(wèn)題包括： ? 試驗(yàn)所依據(jù)的假設(shè)合理嗎？ ? 以往的體外研究結(jié)果支持該假設(shè)嗎？ ? 人體的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)間的關(guān)系已確立了嗎？ 這可以被解釋為： o 我們知道正確的給藥劑量和正確的用藥間隔嗎？ o 對(duì)試驗(yàn)涉及的疾病，已知的治療、即標(biāo)準(zhǔn)的治療是什么？治療效果如何？ o 試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理，能否確定療效，？ o 試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定是否明確？ 可以說(shuō)臨床研究中成功的秘密在于在入 選患者前你如何對(duì)入選對(duì)象進(jìn)行 6 甄別？在給予治療干預(yù)后你如何進(jìn)行的測(cè)量？是否有合適的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)？樣本量是否充分？是否有統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃？是否成立了數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)，從而可以在不導(dǎo)致研究偏倚的條件下盡快地知道試驗(yàn)是否可以繼續(xù)進(jìn)行？ 以上簡(jiǎn)短的概述中，我們講了幾個(gè)方面的內(nèi)容，小結(jié)如下，我想說(shuō)的是，我們已重新認(rèn)識(shí)到臨床研究在將科學(xué)進(jìn)步轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)療進(jìn)步上的重要性。 我們現(xiàn)在越來(lái)越多地尋找新的預(yù)示指標(biāo)，一方面可以將患者分層，從而可以評(píng)價(jià)新的治療方法，另一方面這些指標(biāo)做為替代終點(diǎn)，使我們不必一直隨訪病人至疾病終末。 ? 疾病處理的一個(gè)亞類是臨床試驗(yàn)：從 1 期到 4 期，我們以后還要詳細(xì)討論，這是藥品從開發(fā)到上市的過(guò)程。 我們可將基礎(chǔ)研究的類型大致分為兩類：基于人體或動(dòng)物的組織在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平進(jìn)行的體外研究；還有與人類的生長(zhǎng)、發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病相關(guān)聯(lián)的動(dòng)物模型。部分的原因是科學(xué)家們已有能力在體外培養(yǎng)人類細(xì)胞，并能在分子水平評(píng)價(jià)藥物，因此，研究的著眼點(diǎn)從以病人為基點(diǎn)的研究轉(zhuǎn)向了試管研究。 3 臨床研究是一門相對(duì)年輕的學(xué)科。 這個(gè)課程的目標(biāo)有三：首先，是給臨床研究者提供他們所需要的工具。首先，我們?yōu)槭裁催@樣做？這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的問(wèn)題。 我想告訴大家，你們通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)看到的這個(gè)課程，曾經(jīng)被面授過(guò)。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)發(fā)表了第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效。循證醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展只能依靠有良好設(shè)計(jì)的以病人為基點(diǎn)的臨