【正文】 的潛在危險(xiǎn)減少到了最低限度。極為重要的是，應(yīng)通過適當(dāng)?shù)奈募λ锌赡艹蔀榕R床試驗(yàn)對象的人群進(jìn)行保護(hù)，并審核入選他們進(jìn)入臨床試驗(yàn)的道德標(biāo)準(zhǔn)。倫理委員會應(yīng)由背景不同的人員組成，這一點(diǎn)很重要。倫理委員會對 研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的研究負(fù)有什么責(zé)任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問題的權(quán)力。研究者應(yīng)根據(jù)倫理委員會制定的詳細(xì)說明向該倫理 委員會提交文件，由此保證提交給該倫理委員會的試驗(yàn)方案的形式相同 。 這是倫理委員會對臨床研究過程總的看法。 知情同意的目的是將研究 23 者擁有的研究信息傳達(dá)給受試者或他 /她的合法代表。醫(yī)學(xué)術(shù)語必須用非醫(yī)學(xué)人士可以理解的文字清楚表述。在受試者口頭同意參加試驗(yàn)，或他或代表在知情同意書上簽署姓名和日期后，這位公正的證人簽名，證明全部試驗(yàn)內(nèi)容已向該受試者或其代理人解釋清楚。 應(yīng)在知情同意書上和單獨(dú)一張紙上（如果受試者要求）記錄作進(jìn)一步通知時(shí)或在緊急情況下聯(lián)系人的名單，應(yīng)包括電話號碼或 地址。最后，我們向大家談到知情同意書中內(nèi)容的實(shí)際意義，還討論了文件保管的問題。 為什么要開發(fā)藥品？因?yàn)樗潜匦杵贰＿^去我們討論有關(guān)組織藥理學(xué)和細(xì)胞藥理學(xué)，現(xiàn)在我們談?wù)摶蛩幚韺W(xué)。在發(fā)展中國家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場的 14%。 ? 因?yàn)轭A(yù)計(jì)花費(fèi)需要 35億美元。這個(gè)過程需要花費(fèi) 1 至 2 年的時(shí)間。在此期間，沒有其他人被允許生產(chǎn)這種藥品。它代表了藥品的開發(fā)過程。正如前面所提到的， 30%的藥物進(jìn)入 I 期后淘汰 ,是因?yàn)樗鼈兓蛘哂猩锢没驍z取方面的缺陷，或者因?yàn)樗鼈兊哪褪苄暂^差。世界許多地區(qū)參與藥品開發(fā)。 治療用藥物有益但也有一定風(fēng)險(xiǎn)，即使用這些藥物有發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)，因此，在藥物的開發(fā)過程中評價(jià)其療效和安全性是極其關(guān)鍵的，療效與安全性應(yīng)分別評價(jià)。在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。 在這張幻燈片中，讓我 們看看開發(fā)藥品和生物制品與開發(fā)其他的醫(yī)療儀器和術(shù)式之間的差別。當(dāng)你有了一個(gè)假設(shè)后，你就可以進(jìn)行下一步：提出一個(gè)問題能夠證實(shí)該假設(shè)。 基于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用，我們可以在危險(xiǎn)因子和疾病的關(guān)系上找到答案。在這些試驗(yàn)中，我們采用科學(xué)方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法去尋找不同疾病的病因，病原學(xué)，預(yù)后，更好的診斷方法或試驗(yàn)性的治療。這類研究花費(fèi)少，但是它們有一些缺點(diǎn) (劣勢 )。 隊(duì)列研究較病例對照研究更充分 ,雖然他們也有一些缺點(diǎn) (劣勢 )。最后，病例對照研究是從效果到起因，而隊(duì)列研究是從起因到效果。是否暴露發(fā)生在問題出現(xiàn)以前還是以后總是有爭議的。如果受試者沒有充分的回應(yīng) ,可能是該人群不能代表所要研究的人群。病例對照研究是回顧性的，而隊(duì)列研究是前瞻的。正如病例對照研究一樣，在隊(duì)列研究中，如果有肯定的聯(lián)系，相對危險(xiǎn)度必定大于 1。 病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)是什么 ?這類研究是有效率的 ,它們用一相對容易 39 的方法收集病例，我們可以用它來研究那些不常發(fā)生的疾病。臨床系列病例報(bào)告通常來自醫(yī)院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過治療的患有某一特定疾病病人的信息。 描述性試驗(yàn)。 20 世紀(jì)最重要的科學(xué)成果是運(yùn)用科學(xué)方法揭示自然的奧秘。 C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對照或隊(duì)列研究中可以發(fā)現(xiàn)。如果發(fā)生率超過 1％，則為常見的不 35 良事件，通常不良事件與劑量有關(guān)，與藥物的作用方式或藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且是時(shí)間相關(guān)的。 IV 期研究永無止境，你可以成為活躍的 IV期階段的研究者，只要你認(rèn)為藥品上市后需要繼續(xù)了解其有效性和安全性以及其附加價(jià)值的詳細(xì)情況。另一方面，強(qiáng)有效的劑量會產(chǎn)生高的毒性。這些健康志愿者來自與研究單位有關(guān)的醫(yī)學(xué)學(xué)生、藥學(xué)院學(xué)生、生物學(xué)學(xué)生或此領(lǐng)域以外的健康人。一旦藥品獲得批準(zhǔn)，那些包括藥品的安全性和生產(chǎn)報(bào)告的信息就可以交流。這 15年中，有 6年的時(shí)間投入在實(shí)驗(yàn)藥理階段， 7年的時(shí)間投入在臨床藥理階段，有 2年甚至更長的時(shí)間是報(bào)批期。此后，我們進(jìn)入第 II 期?？偟膩碚f，后兩類工業(yè)用于研究的經(jīng)費(fèi)只占其銷售額的 4%。由于缺乏認(rèn)識而導(dǎo)致的錯(cuò)誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。這是因?yàn)樯钏降母靖纳啤? 開發(fā)新藥是一種全球性的努 力。我想總結(jié)成以下幾點(diǎn)。若有預(yù)期開支，應(yīng)明確指出。其后必須盡快將試驗(yàn)告知該受試者和 /或其可接受的合法代表，并簽署書面知情同意書。知情同意書必須獲得倫理委員會的批準(zhǔn) , 最終由研究者對獲得的同意負(fù)責(zé)。 在試驗(yàn)開始前 , 研究者必須得到倫理委員會的批文，批準(zhǔn)知情同意書和其他提供給受試者的書面材料。最后，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用新技術(shù)，并最終用于臨床治療這一點(diǎn)常在社會中被討論。倫理委員會可監(jiān)督或請第三方監(jiān)督知情同意的全過程和研究進(jìn)行的實(shí)際情況，以確保研究是按最初提交給倫理委員會的方案進(jìn)行的。貫穿審評的全過程，倫理委員會中的任何 20 成員對試驗(yàn)方案均不應(yīng)有利益沖突，因?yàn)檫@將導(dǎo)致研究機(jī)構(gòu)和個(gè)人間的矛盾。在這一部分中我們將更詳細(xì)的討論倫理委員會的結(jié)構(gòu)和成員組成，以及它對研究者和研究機(jī)構(gòu)所負(fù)的責(zé)任。 一般性原則還包括要有充分的條款保護(hù)受試者的隱私，維護(hù)資料的保密性。一會兒我們將回頭再次討論這一概念。對受試者的責(zé)任總是落在具有醫(yī)學(xué)資格的研究人員身上。在試驗(yàn)方案中，有專門針對試驗(yàn)用藥品的處置和保存提供詳細(xì)指導(dǎo)的章節(jié)。 第四項(xiàng)原則：已有的試驗(yàn)用藥品 的臨床前與臨床資料須足以支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。這部分列出了該委員會的作用、職責(zé)和組成。全世界產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界、不同衛(wèi)生決策部門的代表出席了會議。我們從臨床研究的災(zāi)難中學(xué)到教訓(xùn)，但我們尚未能完全防范于未然。最后的一個(gè)事件非常悲慘， Tuskegee 實(shí)驗(yàn)。其中最著名的當(dāng)屬赫爾辛基宣言。這個(gè)文件的制定是為了防止這類暴行的再現(xiàn)。在兒童身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷和燒傷試驗(yàn)，僅僅是為了觀察傷情的自然發(fā)展過程。 直到 1906 年，人類在藥物管理方面邁出了第一步。我想我有三個(gè)很好的理由，也許你們還可以加上你自己的理由。 4 關(guān)于流行病學(xué)研究的類型，有觀察性研究，其研究者不進(jìn)行治療干預(yù)， 還有描述性研究，隊(duì)列研究，病例對照研究及現(xiàn)場調(diào)查。英國醫(yī)學(xué)研究理事會發(fā)表了第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效。首先，我們?yōu)槭裁催@樣做？這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的問題。 3 臨床研究是一門相對年輕的學(xué)科。 我們可將基礎(chǔ)研究的類型大致分為兩類：基于人體或動物的組織在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平進(jìn)行的體外研究；還有與人類的生長、發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病相關(guān)聯(lián)的動物模型。 我們現(xiàn)在越來越多地尋找新的預(yù)示指標(biāo)，一方面可以將患者分層，從而可以評價(jià)新的治療方法，另一方面這些指標(biāo)做為替代終點(diǎn)，使我們不必一直隨訪病人至疾病終末。在 7 美國，藥品在一個(gè)個(gè)城市的藥品展示會上銷售。 在此若干年后，在人類研究歷史上發(fā)生了最具悲劇性的一幕。他們聲稱他們是以科學(xué)的名義進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的。原因很簡單，由于官僚主義的拖拉在美國該藥尚未完成審批過程，但是在歐洲已獲批準(zhǔn)，主要是在德國，加拿大和拉丁美洲，而所有這些病例都是在上述地區(qū)發(fā)生的。患有智力發(fā)育遲緩的兒童 被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法可以保護(hù)人們免患疾病。 ICH 確立了兩個(gè)主題，第一，是使在全球無論何地進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能，第二， ICH GCP 涵蓋了我們在研究中應(yīng)關(guān)注的三個(gè)主要問題， ， ， 。 第三講 ICH GCP 指導(dǎo)原則概述 Ms. Noemi Rosa 大家好！我是輝瑞公司的 Noemi Rosa，我講課的題目是國際協(xié)調(diào)會議藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范之概述，在講解中將其簡稱為 ICH GCP。術(shù)語表是 ICH GCP 指導(dǎo)原則的相當(dāng)重要的部分，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)的實(shí)施過程中，歷史上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會制訂出了通用的共同語言。 第二項(xiàng)原則是，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)以前，需權(quán)衡可預(yù)見的危險(xiǎn)和不便與給受試者和社會可能帶來的益處。 第十二項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)用藥品的制備、處置和保存應(yīng)與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP)相符合。這意味著并不是每一個(gè)研究設(shè)想都適合進(jìn)行人體試驗(yàn)，我們需要深入分析其科學(xué)基礎(chǔ)，要在開始設(shè)計(jì)可能給人類帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)前就確定這個(gè)設(shè)想是有科學(xué)依據(jù)的。每一項(xiàng)試驗(yàn)均應(yīng)仔細(xì)比較給受試者帶來的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益。知情同意不僅只是一張紙 18 上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點(diǎn)。研究者有責(zé)任發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并向倫理委員會和申辦者報(bào)告，在某些情況下直接向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告。對此，我們將進(jìn)一步進(jìn)行討論。如果倫理委員會決定否決一項(xiàng)研究，需要以書面形式向研究者通報(bào)做出這一決定的原因，并給予研究者回應(yīng)的機(jī)會，使他們本人或以書面形式能進(jìn)一步提供資料，以便倫理委員會重新考慮目前的決定。對兒童或其他弱勢群體的研究仍是個(gè)問題，在某些國家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會的觀點(diǎn)有關(guān)，也代表了該委員會所在的研究機(jī)構(gòu)的倫理學(xué)立場。過程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個(gè)基本條件均應(yīng)具備。單獨(dú)進(jìn)行的知情同意過程必須保證被詢問的個(gè)體充分理解正在進(jìn)行的事情。該試驗(yàn)不應(yīng)被法律禁止，而且，最重要的是，倫理委 員會已給予該試驗(yàn)書面批準(zhǔn)。應(yīng)明確說明試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)性部份，可能的風(fēng)險(xiǎn)和可能的預(yù)期獲益，以及如果他或她選擇不參加試驗(yàn)時(shí)可以選擇的方法。實(shí)際上，我們應(yīng)盡可能避免遺棄或銷毀試驗(yàn)文件。第三部分我們將重點(diǎn)討論與藥品安全性相關(guān)的內(nèi)容以及總體開發(fā)進(jìn)程。 我們應(yīng)該慶幸生活在這個(gè)世紀(jì)。 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。 藥品的研究與開發(fā)代價(jià)高昂。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（ I 期和 II 期）和治療確證期（ III 期和 IV 期）。在這個(gè)階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產(chǎn)該藥品并在一定時(shí)間內(nèi)保證藥品的質(zhì)量。溝通的結(jié)果會反映在 III期的討論和計(jì)劃修改上， FDA和歐洲管理部門就臨床研究計(jì)劃提出進(jìn)一步的建議，會成為該藥被批準(zhǔn)的一個(gè)條件。 讓我們再仔細(xì)地看一看每一個(gè)時(shí)期。實(shí)際上，臨床藥理學(xué)家要用約 300500 名相對較小的病人群決定一個(gè)藥物在其最佳劑量范圍內(nèi)的安全性。新藥研究僅應(yīng)該終止于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。除了評價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測是 IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。我們可以通過自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報(bào)告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報(bào)告了解它們。你們對藥物研發(fā)的貢獻(xiàn)在世界上任何國家都是很關(guān)鍵和重要的。這是根據(jù)研究者在試驗(yàn)中采取的行動劃分的。 最常見的描述性試驗(yàn)的類型在幻燈片中說明。這種聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)學(xué)中比數(shù)比（ OR) 決定。時(shí)常是研究開始數(shù)年才能得到結(jié)果。這類研究最重要的問題是它們需要數(shù)年才能完成。橫斷面研究可以在不同時(shí)間點(diǎn)上 被重復(fù) , 綜合這些結(jié)果可確定疾病的表現(xiàn)特點(diǎn)。下面將討論實(shí)驗(yàn)性研究 。我們不前瞻或回顧。因?yàn)樵S多受試者在隊(duì)列研究中失防?？赡苄枰鄠€(gè)對照人群來驗(yàn)證觀察結(jié)果是該研究的另外一個(gè)問題。 我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對照研究，或可以研究現(xiàn)在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊(duì)列研究。期間，研究者主動干預(yù)試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。第一個(gè)類型是描述性試驗(yàn)。因?yàn)闆]有有力的投入，對醫(yī)療儀器和術(shù)式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。 C類不良事件是一種新的類型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。 這樣做的原因何在？從 I 期到 III 期試驗(yàn)入選的病例數(shù)仍相對較少，只有大約 5000 名受試者參加了這些短期的對照臨床試驗(yàn)，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。它是由大規(guī)模臨床試驗(yàn)組成，與已確立療效的藥物相對照，這些臨床試驗(yàn)被用來證明新藥的有效性和安全性。我們也可以與作用肯定的標(biāo)準(zhǔn)藥物組或安慰劑組進(jìn)行比較，觀察疾病的反應(yīng)情況。 I 期是首次在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)研究。當(dāng)我們在實(shí)驗(yàn)階段評價(jià)一個(gè)藥品時(shí)，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。第 IV期是沒有時(shí)間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對產(chǎn)品缺少新知識，會使研究受限。在下面的內(nèi)容中，我們將分析藥品開發(fā)的時(shí)期。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過醫(yī)藥公司來實(shí)施的。在未來的 50 年內(nèi)，人類將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無法或不能治愈的疾病。 過去，這是一個(gè)被動的過程。 第六講 藥品開發(fā)的分期 Silva 大家好，歡 迎大家。受試者應(yīng)理解并同意，研究中收集的其資料將轉(zhuǎn)化為試驗(yàn)分析的一部分，但其本人不會被單獨(dú)指認(rèn)；即使受試者退出試驗(yàn)，他或她的資料仍將被使用。這里所提供的是確保個(gè)人自主權(quán)和參加研究的主動性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權(quán)利受到保護(hù)。 我們已經(jīng)回顧了知情同意的定義以及這一過程的基本要素。提供信息以保證受試者完全理解是研究者及其研究小組成員的主要職責(zé)。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會出現(xiàn)的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內(nèi)容。這是藥物臨床試驗(yàn)申辦者的要求。所有受試者均應(yīng)有知情同意的書面文件，還應(yīng)提供給受試者一個(gè)副本，除非倫理委員會因方案給受試者帶來的危險(xiǎn)微不足道而特別取消這一要求。并不是每個(gè)國家