【正文】 衣膜的，其內(nèi)衣層為可膨脹型聚合物組成的膨脹層。在一特定時(shí)間后，膠囊體再也容不下凝膠塞了．于是凝膠塞從囊體中脫離，釋放出囊體中的內(nèi)容物。 生理特點(diǎn)： （ 1） 從十二指腸到小腸再到結(jié)腸 ， 整個(gè)過(guò)程 pH逐漸遞增； （ 2） 藥物在小腸相對(duì)穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間； （ 3） 高濃度的腸道微生物； （ 4） 結(jié)腸中水分少 ， 內(nèi)容物稠度高 ， 所受壓力大 。 ?避免首過(guò)效應(yīng) ?可以維持長(zhǎng)時(shí)間的藥物療效 ?增加藥物釋放的靶區(qū)控制 ?可應(yīng)用的藥物范圍較大 ? 生物活性增強(qiáng) ?缺點(diǎn)：小型手術(shù) 、 移動(dòng) 、 價(jià)格 應(yīng)用 ?避孕 ?治療關(guān)節(jié)炎與骨感染 ?抗腫瘤 ?降血糖 ?心血管疾病 ?戒毒 ? 醋酸亮丙瑞林植入劑（ ViadurTM） 是一種無(wú)菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級(jí)釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入劑的截面圖 （二）新型注射給藥系統(tǒng)： 將藥物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再進(jìn)行皮下或腔道注射的給藥系統(tǒng) 特點(diǎn)：不需要手術(shù)將制劑植入體內(nèi)，也不需在釋藥量不足時(shí)手術(shù)將載體取出，可較長(zhǎng)時(shí)間保持血液中的有效藥物濃度。 主動(dòng)靶向制劑：用修飾藥物的載體作為 “ 導(dǎo)彈 ” ， 將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效 。 1990年底第一個(gè)上市的脂質(zhì)體注射型藥物輸送系統(tǒng)是兩性霉素 B制劑(AmBisome174。膽固醇本身不形成脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，但它能嵌入磷脂膜，羥基基團(tuán)朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈 （ 2） 脂質(zhì)體的特點(diǎn) ： 1） 靶向性和淋巴定向性：巨嗜細(xì)胞吞噬 。 ? （ 3） pH敏感脂質(zhì)體 ? 若干動(dòng)物和人體腫瘤間質(zhì)液的 pH比正常組織低，設(shè)想組成的脂質(zhì)體能在低 pH范圍內(nèi)釋放藥物，因而設(shè)計(jì)了 pH敏感脂質(zhì)體（又稱為酸敏感脂質(zhì)體）。 脂質(zhì)體的制法 磷脂與水相互作用的結(jié)果是磷脂膜自發(fā)形成囊泡，因此制備脂質(zhì)體所強(qiáng)調(diào)的不是脂質(zhì)體的形成或組裝，而是如何形成適當(dāng)大小、適當(dāng)結(jié)構(gòu)、包封率高的囊泡，而且所包封的物質(zhì)在形成脂質(zhì)體后不漏出。 然后可用各種方法，如超聲、振蕩等分散薄膜法形成的類脂膜，即可形成脂質(zhì)體 ? 逆相蒸發(fā)，一般系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液；有機(jī)溶劑＝ 1： 3～ 1： 6）進(jìn)行短時(shí)超聲，直至形成穩(wěn)定的 W／ O型乳劑，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)至形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；或在混勻器上機(jī)械振蕩，凝膠塊崩潰轉(zhuǎn)成液體，減壓蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)體。 ? 冷凍干燥法 ， 1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù) 。 ? 緩釋與控釋作用 ：緩釋和控釋微粒可控制藥物的釋放速度與時(shí)間，減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度峰谷波動(dòng)觀象及其所造成的副作用。 ? 生物技術(shù)藥物的基本劑型是凍干粉針劑。m )， 含較高量破傷風(fēng)類毒素 (142 ng/mg), 這種粒徑的微球易為巨噬細(xì)胞吞噬；另一類采用 75： 25的PLGA制成直徑 1 0— 6 0 181。一般常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。 ? (6) 淀粉 常用玉米淀粉，無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)可由淀粉酶降解，淀粉微球常用作動(dòng)脈栓塞微球用于暫時(shí)阻塞小動(dòng)脈血管。乳酸 — 羥基乙酸共聚物 (PLGA)在等摩爾配比時(shí)，降解速度最快 ? 微球的制備方法 ? 加熱固化法 ，將藥物與 25％白蛋白水溶液混合，加到含適量乳化劑的棉子油中，制成 W/O型初乳。 特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單 、 成型容易 ， 但一般僅適用于水溶性藥物 ， 并需有輻射條件 。常用的化學(xué)法主要有界面縮聚法和化學(xué)輻射法。 ? 納米粒的作用 1） 改善難溶性或口服不穩(wěn)定藥物的吸收 : 可 直接 將藥 物粉 碎成納 米顆 粒 ， 制備成 納米 混懸劑 （nanosuspension） ， 便于口服 、 肌肉注射給藥后提高藥物的生物利用度；還可通過(guò)應(yīng)用附加劑制備表面性質(zhì)不同的納米粒 ， 提高藥物溶出度 ， 例如抗愛(ài)滋病 、 卡氏肺囊蟲感染及利什曼病的新藥 bupravaquone和 atovaquone， 其微粉化制劑口服吸收差 ， 絕對(duì)生物利用度低 （ 12%～ 15%） ， 劑量大（ 750mg） ， 將兩藥制備成納米微粒混懸劑后絕對(duì)生物利用度提高到 40%， 療效提高 ， 劑量因此可大大降低 通過(guò)改善納米粒的粘膜粘附性質(zhì)有助于改進(jìn)多肽藥物口服或經(jīng)肺部吸入的療效 ， 并可延長(zhǎng)起效時(shí)間 。 有人證明 ，Tween80修飾過(guò)聚氰基丙烯酸丁酯納米粒能夠穿過(guò)血腦屏障 ， 可將阿片受體激動(dòng)劑 loperamide輸送進(jìn)入大腦 ， 從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用 。 天然高分子聚合法 白蛋白納米球 ；明膠納米球 液中干燥法 ：從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備納米粒的方法 自動(dòng)乳化溶劑擴(kuò)散法 ：是將一種即可溶于有機(jī)相又可溶于水相的混溶性溶劑如丙酮與聚合物一起加入到油相中 ， 制備成O/W型乳劑 ， 在外界減壓下 ， 混溶性溶劑迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相 ，使水相及有機(jī)相間的界面張力明顯降低 。 動(dòng)脈栓塞靶向制劑：栓塞微球、栓塞復(fù)乳等。 4. 患者可自主用藥 ， 由于避免了飲食 、 體位 、 睡眠 、 運(yùn)動(dòng)等因素的干擾 ， 個(gè)體差異較小 。 藥物通過(guò)皮膚附屬器的滲透速率要比表皮途徑快 ， 但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有 ％ 左右 ， 因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 2. 粘膠分散型 3. 骨架擴(kuò)散型 4. 微貯庫(kù)型 （ 二 ） 常用材料 ： 1. 膜聚合物和骨架聚合物 1） 乙烯 醋酸乙烯共聚物 （ EVA） 2） 聚氯乙烯 3） 聚丙烯 4） 聚乙烯 5） 聚對(duì)苯二甲酸乙二酯等 2. 壓敏膠 1） 聚異丁烯類壓敏膠 2） 丙烯酸類壓敏膠 3） 硅橡膠壓敏膠 3. 背襯材料 （ 多層復(fù)合鋁箔等 ） 4. 防粘材料 （ 聚乙烯 、 聚苯乙烯 、 聚丙烯 、 聚碳酸酯 、 聚四氟乙烯等的膜 ） 5. 藥庫(kù)材料 三 、 舉例：硝酸甘油 TTS。 （二）藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) ： 藥物滲透通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑有二條：一是透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮 ， 被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán) ， 即表皮途徑 ， 這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 2. 血藥濃度或生理效應(yīng)較平穩(wěn) ， 增強(qiáng)了治療效果 ， 減少了胃腸給藥的副作用 。 固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體的比較 比較內(nèi)容 固體脂質(zhì)納米粒 脂質(zhì)體 組成 大豆油 、 類脂 、 藥物等 類脂 、 藥物等 結(jié)構(gòu) 為單或多分子膜包裹納米囊或?yàn)閷?shí)心納米球形結(jié)構(gòu) 具脂質(zhì)雙分子層膜 、類似生物膜的球形結(jié)構(gòu) 可包裹的藥物 脂溶性強(qiáng)的藥物 水溶性或脂溶性藥物 穩(wěn)定性 可高溫滅菌 ， 室溫 2年內(nèi)保持穩(wěn)定 通常對(duì)高溫耐受性較差 （二）、 主動(dòng)靶向制劑 修飾的藥物載體：長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 （ 聚乙二醇修飾 ） 、免疫脂質(zhì)體 、 糖基修飾脂質(zhì)體 、 修飾的微乳 、 免疫微球 、聚乙二醇修飾的納米球 、 免疫納米球 前體藥物：活性藥物衍生而成的體外藥理惰性的物質(zhì)， 能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng) ， 使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用 。s區(qū)的攝取 ， 因此可用于口服免疫制劑 。 3） 增加藥物穿過(guò)生物膜屏障的能力 ：用 Tween80對(duì)納米粒的表面修飾顯著提高藥物的腦內(nèi)濃度 ， 可提高藥物對(duì)腦組織和腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效 。 制備納米載體藥物的載體材料主要有聚乳酸 、 聚乙醇酸 、 聚乙烯醇 、 甲殼素 、 聚丙烯酸酯類以及它們的共聚物等 。 ? 化學(xué)法： 利用單體或高分子在溶液中通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜，制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法。 混合時(shí) ， 有機(jī)溶劑首先擴(kuò)散進(jìn)入水相 ， 然后在水 /空氣界面揮發(fā)進(jìn)入空氣相 ， 隨著有機(jī)溶劑的揮發(fā) ， 乳滴開(kāi)始硬化 ， 干燥得微球 。常用的是乳酸 (1actic acid)和羥基乙酸(glycolic acid)聚合物。殼聚糖比丙烯酸 /甲基丙烯酸酯共聚物的毒性低，可生物分解，能降低血脂、血沉及血小板粘附 , 可加快傷口愈合等。目前常用的制備微球與微囊材料，可口服和注射。第一個(gè)批準(zhǔn)的一次性注射用疫苗是破傷風(fēng)類毒素微球注射劑。m的微粒。 微囊 ：將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的藥庫(kù)型球形微粒 。 ? 凍結(jié)融解法 ， 將用超聲波處理得到 SUV懸液 ， 加入待包封的物質(zhì) ， 在低溫下 （ 如液氮中 ） 凍結(jié) ， 取出融解 ， 脂質(zhì)雙分子膜重新排列形成了 LUV， 經(jīng)凝膠過(guò)濾等方法除去未包封的物質(zhì)即得 。 ? 薄膜分散法，這是最早而至今仍常用的方法。 ? （ 5）免疫脂質(zhì)體 ? 摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質(zhì)體稱為免疫脂質(zhì)體 ? （ 6）多糖被復(fù)脂質(zhì)體 ? 在脂質(zhì)體雙分子層中摻入多糖或糖脂后稱之為多糖被復(fù)脂質(zhì)體 ? 糖基物質(zhì)有：唾液糖蛋白、 N十八酰二氫乳糖腦苷．神經(jīng)節(jié)苷巖藻糖，半乳糖、甘露 (聚 )糖衍生物、右旋糖苷、支鏈淀糖、出芽短梗孢糖 (CHP） 等 ? (a)糖基不同可改變脂質(zhì)體的組織分布 ；脂質(zhì)體穩(wěn)定化和構(gòu)造強(qiáng)化；有利于與抗體交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行 。熱敏脂質(zhì)體的特點(diǎn)是在受熱時(shí)，可將包封藥物釋放至無(wú)內(nèi)吞作用的靶細(xì)胞，這種熱釋放取決于脂質(zhì)體的 Tc。 ? 膽固醇是自然界膜中的另一類重要的組成成分。 脂質(zhì)體的大小可以從幾十個(gè)納米到幾十個(gè)微米 ， 在脂質(zhì)體的水相和膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì) 。 ?分類 1. 從靶部位分類 第一級(jí)：靶組織或靶器官 第二級(jí)：靶細(xì)胞 第三級(jí)：細(xì)胞內(nèi)特定部位 2. 按方法分類 被動(dòng)靶向制劑：微粒型給藥系統(tǒng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后即被巨嗜細(xì)胞作為外界異物吞噬 ， 靶向到肝 、 脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞豐富的組織中 （ 粒徑 7?m） ； 粒徑 7?m時(shí)主要被肺部截留 。分類：膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。 7mm， 其功能是作為機(jī)械閥門來(lái)控制體積較大顆粒物體的排出，通過(guò)劑型變大來(lái)延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間 迅速膨脹滯留型制劑的作用機(jī)理 ：服用前，藥物（ A） 被包裹在吸水膨脹材料（ B） 中，外部有一層聚合物保護(hù)膜，也有控制藥物釋放的作用。 3. 利用親水凝膠溶脹產(chǎn)生的力控制脈沖釋藥的時(shí)間 塞爾公司開(kāi)發(fā)的另一種帶水溶性凝膠塞的膠囊（ Pulsincap）， 可以在服用后某一特定時(shí)間或在胃腸道的特殊部位釋放。 ? 藥物要求 ：發(fā)作有節(jié)律性、而且不需長(zhǎng)時(shí)間維持體內(nèi)恒定藥物濃度，如治療局部缺血心臟疾病的抗心絞痛和抗心率不齊藥物、抗哮喘的支氣管擴(kuò)張藥物以及抗震顫藥物等 制備技術(shù)： 制劑包括兩個(gè)部分，一是含活性藥物成分的制劑核心，此丸芯可以是片劑或微丸；二是包衣層，可以是一層或多層，這個(gè)衣層可阻滯藥物從核心中釋放，脈沖釋藥時(shí)間由衣層厚度來(lái)決定 （ 1）由衣膜的溶蝕或膨脹控制脈沖釋藥時(shí)間 衣層主要由 HPMC等可膨脹聚合物構(gòu)成，還可含有高聚糖類化合物如凝膠、蔗糖、聚乙二酵等可滲透性材料。 美國(guó) Alza公司首先開(kāi)發(fā)了滲透泵片 ， 并于 1970年有產(chǎn)品上市 ， 稱為 OROS。 膜控型緩釋 、 控釋制劑 (包衣技術(shù) ) （ 1） 常用緩釋包衣材料 ?乙基纖維素（ Ethyl cellulose） ?聚丙烯酸樹(shù)脂 （ polyacylic resin） ： 本品具有各種溶解性能的類型的產(chǎn)品 ， 如胃溶型的 、 腸溶型的和不溶型的 ， 均能包衣成膜 。 呋喃唑酮胃漂浮片 。 胃腸液滲入骨架孔隙后 ， 藥物溶解并通過(guò)骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)孔徑的通道 ， 緩緩向外擴(kuò)散而釋放 ， 在藥物的整個(gè)釋放過(guò)程中 ， 骨架幾乎沒(méi)有改變 ， 隨大便排出 。 舉例：硝酸甘油緩釋片 處方： 硝酸甘油 (10%乙醇溶液 ) 硬脂酸 十六醇 聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 微晶纖維素 微粉硅膠 乳糖 滑石粉 硬脂酸鎂 共制 100片 制法 :（ 1）將 PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到 60℃ ，使熔。 凝膠全部溶完 ， 藥物全部釋放 ， 生物利用度高 。 （ 維生素 B2） ， 吸收不完全 。 缺點(diǎn)： 調(diào)節(jié)給藥方案缺乏靈活性 。 大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝膠，硅膠 等，是一些可以形成多孔結(jié)構(gòu)的天然的或合成的大分子物質(zhì)，所形成的空穴也可以容納一定的客分子 O HO HO HOHH OHHHHOOHH OHHHOOHH OHH