【正文】 l用于清 潔 的分析方法沒(méi)有 進(jìn) 行 驗(yàn)證 。 歷史數(shù)據(jù)和控制數(shù)據(jù)187。 微生物指標(biāo)187。 產(chǎn)品劑型187。100/≤ 固體制劑，可以評(píng)估微生物取樣的必要性187。 執(zhí)行最后一步，取 TOC，確定水溶性有機(jī)物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。 設(shè)備結(jié)構(gòu)187。 取樣人員資質(zhì)187。l評(píng) 估清洗 驗(yàn)證 是否持 續(xù) 地符合企 業(yè) 及法 規(guī) 的 標(biāo) 準(zhǔn)（某些更新的要求）l對(duì) 清洗 驗(yàn)證 的回 顧進(jìn) 行 書 面 記錄 以確 認(rèn) 清洗操作仍然處 于 驗(yàn)證 的狀 態(tài)l清洗 驗(yàn)證 回 顧 的 頻 率由各個(gè)企 業(yè) 自主決定（一般的回顧頻 率 為 最多 1年 )清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 1）? 實(shí)施清潔驗(yàn)證條件– 清潔程序已被批準(zhǔn)– 清潔驗(yàn)證草案已完成– 執(zhí)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備已驗(yàn)證– 清潔驗(yàn)證所用的化學(xué)方法已驗(yàn)證– 清潔驗(yàn)證所用的微生物方法已驗(yàn)證或確認(rèn)清潔驗(yàn)證驗(yàn)證檢查要點(diǎn)（ 2）? 分組原則– 設(shè)備分組187。準(zhǔn)：紫外分析 ≤ HPLC或類似 靈敏方法 ：計(jì)算每 ml淋 洗 水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量216。=3=L2取樣面積，一般區(qū) 100cm2簡(jiǎn)便計(jì)算方法 3：? L3口服產(chǎn)品： SF=1/100—1/1000人體最大可允許的殘留量=批量為 100kg時(shí)， Betaloc總量：100kg1/1000% 圖解Betaloc降壓 Aspirin退熱 備注有關(guān)參數(shù)每日使用 ? 制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全， 采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通?？捎米罱K水樣測(cè)定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)循環(huán)回流。v 以濃度 10mg/kg，即 10藥品的生物活性（ 1/1000）v以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。ppmsuchofPPM,presentationsbyachievable,knowledgeshouldfirm39。thewideforasetTO標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見參考資料）?基于上述理由 產(chǎn) 品 A與 D被確定 為 清洗 驗(yàn)證 的 標(biāo)記產(chǎn) 品。單組份產(chǎn)品：組份 +確定最難清潔的物質(zhì)（參照物） （ 8）限度 檢查時(shí) 溶液的 進(jìn)樣順 序 限度 檢查測(cè) 定 時(shí)測(cè) 定 順 序依次 為 空白溶 劑 、 樣 品、對(duì) 照品。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查時(shí) 不需做 線 性 /范 圍驗(yàn)證 。 分析方法的 驗(yàn)證 通常清洗分析方法分 為 限度 檢查 和定量 檢查 ，不同的 檢查 方法 驗(yàn)證 的參數(shù)也不相同。 執(zhí) 行取 樣 的人 員 同 執(zhí) 行清 潔 操作的人 員 不能 為 同一人。 擦拭取 樣 的 優(yōu) 點(diǎn)是能 對(duì) 最 難 清 潔 部位直接取 樣 ，通 過(guò) 考察有代表性的最 難 清 潔 部位的殘留物水平 評(píng) 價(jià)整套生 產(chǎn)設(shè)備的清 潔 狀況。 棉 簽 取 樣 方法的 驗(yàn)證 2：驗(yàn)證 方法如下：① 準(zhǔn) 備 一 塊 與 設(shè)備 表面材 質(zhì) 相同的板材，如平 整光 潔 的 316L不 銹鋼 板；② 在 鋼 板上劃出 100mm100mm 的區(qū)域；③ 將 5倍限度量的待 檢測(cè) 物溶液，定量裝入校 驗(yàn) 的微量注射器；④ 將其溶液盡量均勻地涂布在 100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)；⑤ 自然干燥或用 電 吹 風(fēng) 溫和地吹干不 銹鋼 板；⑥ 用 選 定的擦拭溶 劑潤(rùn) 濕擦拭棉 簽 ，按下 圖 所 示 進(jìn) 行擦拭取 樣 ；⑦ 重復(fù)以上 規(guī) 程 3次；棉 簽 取 樣 方法的 驗(yàn)證 ：⑧ 將擦拭棉 簽 分 別 放入棉 簽 管中，加入 預(yù) 定溶 劑 5ml，超聲；⑨ 用 經(jīng)驗(yàn)證 的 檢驗(yàn) 方法 檢驗(yàn) ， 計(jì) 算回收率和回收率的RSD。？化驗(yàn)方法??SOP?將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４妫员銣y(cè)試。直接表面取樣 確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過(guò)程中受到污染和交叉污染。methodsandbetweenshouldof圍? Normally 目前的清潔方法？清潔驗(yàn)證內(nèi)容? 引言、背景? 清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證? 詳細(xì)的清潔步驟? 批準(zhǔn)的清潔劑? 設(shè)備清潔的可接受范圍? 目檢? 直接表面取樣? 設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略 /分析方法學(xué)? 設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域? 人員培訓(xùn)? 早期處方研究中的設(shè)備清潔策略? 臨床試驗(yàn)后期研究中的設(shè)備清潔策略? 商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略? 結(jié)論由 WX設(shè)備的清潔驗(yàn)證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考? 藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查– 解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件– 剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道– 概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念? 研發(fā) 注冊(cè) 監(jiān)管一體化? 以工藝為先導(dǎo) …? 美國(guó)科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗(yàn)證的缺陷? CIP（ Clean來(lái)? 1988年有一個(gè)制劑 消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場(chǎng)召回。? 青霉素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率約在 %onlythebeusereuseshould清潔驗(yàn)證的必要性? 符合 GMP要求? 降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)? 保證用藥安全? 延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命? 提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔的含義? 定義? 從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過(guò)程：– 活性成分及其降解產(chǎn)物– 輔料– 清潔劑– 微生物– 潤(rùn)滑劑– 設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中產(chǎn)生的微粒等目 ? 對(duì)可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方式， … 。主題內(nèi)容? 由來(lái)、重點(diǎn)、范圍? 清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段– 開發(fā)– 方案準(zhǔn)備– 方案實(shí)施– 監(jiān)控及再驗(yàn)證階段? 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)? 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容? 清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施? 監(jiān)控和再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段1. 選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2. 制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）3. 實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論4. 監(jiān)控及再驗(yàn)證 制訂?選定參照物?方法開發(fā)?驗(yàn)證報(bào)告是驗(yàn)證的先決條件? 參照設(shè)備說(shuō)明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。下 圖為 棉 簽 插 試 取 樣 方法：第一步 第二步l通常淋洗法限度 檢查 不需做回收率 驗(yàn)證 ；定量 檢查應(yīng) 做回收率 驗(yàn)證 ，可以利用淋洗溶 劑 沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常 應(yīng) 不低于 95%。通 過(guò)選擇 適當(dāng)?shù)牟潦萌?劑 、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗 過(guò) 程中未溶解的，已 “ 干 結(jié) ” 在 設(shè)備 表面或溶解度很小的物 質(zhì) 擦拭下來(lái)。取 樣 方法和取 樣 點(diǎn)的確 認(rèn) （ 續(xù) ）安慰 劑 取 樣 （ Placebo method）方法也稱模 擬 法取 樣 。（ 1）回收率 回收率的分析方法 驗(yàn)證 已在取 樣 方法的 驗(yàn)證 中 詳細(xì) 描述， 不在此 贅 述。分析方法的 驗(yàn)證（ 4） 檢測(cè) 限和定量限 檢測(cè) 限系指在確定的 試驗(yàn) 條件下， 試樣 中被 測(cè) 物能被 檢測(cè) 出的最小量；定量限系指在確定的 試驗(yàn) 條件下， 試樣 中被測(cè) 物能被準(zhǔn)確 測(cè) 定的最小量，其 測(cè) 定 結(jié) 果 應(yīng) 具有一定準(zhǔn)