【正文】 如果要求附加測(cè)試如氣流和層流監(jiān)測(cè)，單獨(dú)的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn) 證。 相關(guān)法規(guī)（ 2） 54 BAG GMP方針第 20號(hào) 生產(chǎn)商管理 ? 要求 ? 生產(chǎn)商評(píng)估 ? 生產(chǎn)商的批準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商的控制 ? 生產(chǎn)商審核 拜耳集團(tuán)規(guī)定 55 拜耳公司建立了以下 5個(gè)與生產(chǎn)商管理相關(guān) SOPs ? 10010 變更管理 ? 10020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測(cè)試 ? 10069 可選擇的生產(chǎn)商的管理 ? 10070 生產(chǎn)商管理 ? 10075 外部分析報(bào)告書(shū)上結(jié)果轉(zhuǎn)移 ? 11002 生產(chǎn)商審核 拜耳公司規(guī)定 56 新生產(chǎn)商 變更申請(qǐng) 提供樣品 BHC進(jìn)行檢測(cè) 結(jié)果 BAG進(jìn)行檢測(cè) 調(diào)查表 初審 審核報(bào)告 審核報(bào)告給生產(chǎn)商 生產(chǎn)商給出反饋 第 2/3次審核 樣品進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試 試機(jī) 改進(jìn) 批準(zhǔn) OK Not OK Not OK OK Not OK OK OK Not OK Not OK Not OK OK Not OK OK Not OK 停止 Stop 停止 停止 如果過(guò)程中有否定項(xiàng)， 整個(gè)過(guò)程可以在任何 進(jìn)程停止。 49 試驗(yàn)項(xiàng)目 ? 試驗(yàn)參數(shù) 試驗(yàn)應(yīng)包含那些在貯存條件變化時(shí)可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。C ? 2186。C, 75%RH ? 5%RH ? 當(dāng) 6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果超過(guò)有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進(jìn)一步做加速 穩(wěn)定性試驗(yàn)（中間試驗(yàn)） : 30186。C ? 2186。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲(chǔ)存要求并 定期監(jiān)測(cè) 。 12 當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫差異報(bào)告 1） IPC試驗(yàn)失敗 10）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設(shè)備異常 11）監(jiān)測(cè)結(jié)果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常 12）在生產(chǎn) /包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲(chóng) 4） 功能測(cè)試失敗 13）計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)不合格 5） 物料衡算和 /或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo) 14）超出時(shí)限的維護(hù) 6） 配方錯(cuò)誤 15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過(guò) 3小時(shí) 7） 操作失誤 16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過(guò) 3次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)文件 13 每一份差異報(bào)告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息 1） 產(chǎn)品物料號(hào)和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生差異 /失敗的可能原因或解釋 2） 批號(hào) 9）差異在藥物的風(fēng)險(xiǎn)性中的分類 3）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和日期 12）通知的時(shí)間和日期 6）向主管報(bào)告偏差的時(shí)間和日期 13）生產(chǎn)是否停止 7）差異 /失敗的詳細(xì)描述 14）最初采取的措施 14 * 差異是否影響注冊(cè)內(nèi)容 * 是否同意已采取的措施 * 如需要， 其他追加措施 生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息： QA部經(jīng)理必須給出一份綜述 ， 包括： * 差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量 * 對(duì)本批產(chǎn)品需要采取的追加措施 * 防止這類差異今后再次發(fā)生的措施 當(dāng)涉及到工程部、采購(gòu)部或物流管理部等部門時(shí)： * 各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見(jiàn)和相應(yīng)的措施 15 每個(gè)差異報(bào)告 “完成日期” 的規(guī)定 ? 正常情況下，即跟蹤行動(dòng)在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為 15個(gè) 日歷日 。 建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險(xiǎn)。它有效保護(hù)了消費(fèi)者、公司和員工免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任。 ? 特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購(gòu)時(shí)，“完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但 不應(yīng)超過(guò) 4個(gè)月 。 GMP要求 : 20 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 3） 中國(guó) GMP 1998 第 3章 : 廠房與設(shè)施 廠房 : 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間 ) 設(shè)施 : 設(shè)計(jì)和安裝防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施 充足的照明 空氣凈化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入 防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)保持清潔和干燥 稱量室和配料室 檢驗(yàn)室和留樣室 儀器專用室 特殊要求 潔凈區(qū)的要求 一般要求 21 在 BHC藥廠監(jiān)測(cè)什么 ? 生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫(kù)房 微生物實(shí)驗(yàn)室 取樣間 試劑庫(kù) 純化水系統(tǒng) 自來(lái)水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員 壓差 溫度 相對(duì)濕度 塵埃粒子數(shù) 微生物 (空氣 , 表面 , 壓縮空氣 , 水池 地漏 ) 物理化學(xué)檢測(cè) 層流裝置 – 風(fēng)速 體檢 (SOP2003, ) 22 微生物監(jiān)測(cè)的行動(dòng)限度 (Action Limit) 定義 : ? 微生物超過(guò)一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者） ? 必須采取糾正措施 取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境的直觀檢查 清潔取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境 特定的改正措施 當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出行動(dòng)限度時(shí) : ? 立即 報(bào)告廠長(zhǎng)，生產(chǎn)部經(jīng)理 ， 工程部經(jīng)理和 QA 經(jīng)理，并填寫差異報(bào)告 ? “即時(shí)改正措施” ? 2個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 ? 連續(xù) 3個(gè)工作日內(nèi)取樣 3次 ? 調(diào)查所有可能受影響的批次 ? 后續(xù)措施 23 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit）（ 1） 定義 : ? 低于行動(dòng)限度 ? 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差 低于報(bào)警限度：不必采取其它措施 高于報(bào)警限度：重復(fù)取樣 連續(xù) 3次高于：按超出行動(dòng)限度處理 當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí) : ? 立即 報(bào)告相關(guān)部門經(jīng)理 ? 5個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 24 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 2） A. 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計(jì)算報(bào)警限度 B. 為新系統(tǒng)或沒(méi)有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報(bào)警限度 060Action level Alert level (5%results≥) 100 B 050100Action level Alert level (50%action level) A 10 25 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 3） 計(jì)算方法 : ? CCE 空氣檢測(cè) : 6個(gè)采樣點(diǎn) , 檢測(cè)頻率：每季度 ? 兩年檢測(cè)數(shù)據(jù) : 48個(gè) 48 * 5% = 趨大取整 3 第 3高的檢測(cè)結(jié)果 序號(hào) 1 2 3 4 ? 44 45 46 47 48 結(jié)果 (菌落數(shù) /皿 ) 25 24 19 18 ? 10 10 5 0 0 報(bào)警限度 26 避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)寬的報(bào)警限度 防止不能起到報(bào)警應(yīng)有的作用 避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過(guò)嚴(yán)的報(bào)警限度 防止不必要的過(guò)早報(bào)警 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 4） 限制條件 : 不得低于行動(dòng)限度的 10% 不得高于行動(dòng)限度的 50% 不包括以下情況 : 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初級(jí)階段的數(shù)據(jù) 27 如果檢測(cè)方法改變 每?jī)赡?，根?jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新 必要時(shí)，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新 及時(shí)報(bào)告相關(guān)部門并記錄 微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 5） 文件記錄 : 檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí) 以下情況下，調(diào)整報(bào)警限度 繼續(xù) 28 微生物監(jiān)測(cè)的不良趨勢(shì) 定義： ? 系統(tǒng)或區(qū)域失控 ? 一系列行動(dòng)限度的超出 ? 有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能 當(dāng)發(fā)生不良趨勢(shì)時(shí) : ? 記錄監(jiān)測(cè)結(jié)果 ? 填寫偏差報(bào)告 ? 立即報(bào)告廠長(zhǎng)、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和 QA經(jīng)理 ? 保持可能受影響的批次處于待驗(yàn)狀態(tài) 29 人員 健康檢查 30 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)回顧 “在每一年的開(kāi)始 , 進(jìn)行對(duì)上一年度的所有監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的回顧 . 年度回顧報(bào)告需要 QA經(jīng)理批準(zhǔn)， 并分發(fā)給工廠管理組成員 .” SOP 年度監(jiān)測(cè)回顧 31 監(jiān)測(cè)結(jié)果年度回顧之圖例 RC S CC D 2 .1 .9501000 050 0 0 0 0 05020560555150020406080100120140160180200 DateResults(CFU/m3)Total countYMa le rt le v e l: 7 5 CFU /m3a c t ion l e v e l: 2 0 0 CFU / m332 產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對(duì)藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與 藥品制造過(guò)程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個(gè)環(huán)節(jié)， 所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時(shí)運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄 ,以確保： 并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變 。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。C ? 2186。C, 60%RH ? 5%RH ?如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。試驗(yàn)參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢怼⒒瘜W(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 57 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗(yàn)方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書(shū)面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！