【正文】 ★ 三、鈣拮抗藥 ——維拉帕米、地爾硫卓 【藥理作用】 ：通過對心肌鈣通道阻滯作用，抑制心肌收縮性，減慢心率而降低 心肌作功，減少耗氧量；通過擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，降低心臟負(fù)荷。通過降低心室舒張末期壓力，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，增加心內(nèi)膜下區(qū)血液灌注量。 （ 1）穩(wěn) 定型心絞痛：因固定性的冠脈狹窄，又因運(yùn)動(dòng)或心臟負(fù)荷過重誘發(fā)。 +2+2+2+2+++++++++2+ 21 / 32 ：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。（通過抑制普肯野纖維的 NaKATP 酶，使胞內(nèi)缺 K，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 :▲急性發(fā)作首選維拉帕米，及 223。 【不良反應(yīng)】心血管：心率減慢，傳導(dǎo)阻滯；樞神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、頭痛、頭暈、不安、感覺異常。 ▲【不良反應(yīng)】較多見。 Ⅰ A類，適度阻鈉，對 Vmax中等抑制，約 30%，可減慢傳導(dǎo)，延長復(fù)極。 五、擴(kuò)血管藥 （一）直接擴(kuò)血管藥 ▲硝普鈉 【藥理作用】對小動(dòng)脈、小靜脈及微靜脈均有擴(kuò)張作用。較少單用 （常與他藥組成復(fù)方制劑） (四 )223。 （二）血管緊張素 Ⅱ 受體阻斷藥 ★ 氯沙坦 ——第一個(gè)強(qiáng)效的選擇性 AT1受體可逆性阻斷藥 ★ 【藥理作用】 阻斷 AT1受體， 舒張血管 降低外周阻力 降低血壓。 ★ 各期高血壓（卡托普利、依那普利） 逆轉(zhuǎn)左室肥厚選用福辛普利、雷米普利；血壓伴 CHF 選卡托普利、依那普利及培哚普利； 肝腎功能不全和老年性高血壓選福辛普利和苯那普利；高血壓伴穩(wěn)定型心絞痛用西拉普利較為安全。 ★ 硝苯地平 ★ 【藥理作用】抑制細(xì)胞外 Ca 的內(nèi)流，選擇性松弛血管平滑肌 降壓。常用藥物：甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。） 高尿酸血癥； 變態(tài)反應(yīng) 二、中效利尿藥 噻嗪類 (氫氯噻嗪 ) 抑制遠(yuǎn)曲小管開始部對 NaCl 重吸收 →腎稀釋功能 ↓→排出： Na++、 K+、 Clˉ+++增加。 ★ 機(jī)制：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞， →抑制 PG合成酶 —環(huán)氧酶（ COX） →減少 PG合成。本品激動(dòng) 受體，對 、 受體作用弱。 ▲用于中等程度的疼痛和劇烈干咳 二、人工合成鎮(zhèn)痛藥 ★ 哌替啶（度冷丁） 【藥理作用】 鎮(zhèn)痛（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的 1/7－ 1/10）； 鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、欣快和擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)。 阿片受體： ① 丘腦內(nèi)側(cè)、 腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高 這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。 ：抑制脊髓神經(jīng)元多突觸反射。 ▲減慢代謝 : 抑制交感神經(jīng)興奮引起的脂肪分解 。 【臨床應(yīng)用】 :各種 休克，尤適于心輸出量降低、腎功能不全、尿量少的休克，是最常用的抗休克藥，中毒性休克首選藥 :常與利尿藥合用 【不良反應(yīng)】偶見惡心、嘔吐。 4．其它：對平滑肌、代謝的作用均較弱，僅在很大劑量時(shí)才出現(xiàn)血糖升高。對 β1受體作用較弱，對 β2受體幾無作用。 若搶救不及時(shí)， AchE可在短時(shí)間內(nèi) “老化 ”而失去重新恢復(fù)活性的能力 急性中毒癥狀： ； 2. N樣癥狀； ：先興奮后抑制，昏迷、血壓下降、呼吸中樞麻痹 ——主要死亡原因 用藥解毒： 阿托品 (對癥治療 )，阻斷 M 受體，迅速消除 M 樣癥狀，早期 ,足量 ,持續(xù)用藥 , 直至阿托品化后逐漸減量并延長給藥間隔時(shí)間，直至癥狀、體征消失 24小時(shí)以上才能停藥 膽堿酯酶復(fù)活藥 (對因治療 )，氯磷定 ,解磷定 ,雙復(fù)磷等能復(fù)活 AchE 解毒機(jī)制 : ,使 AchE復(fù)活 . ,防止其繼續(xù)毒害 AchE. 主要用于中、重度有機(jī)磷酸酯類中毒。 : 口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。 消除：膽堿酯酶水解失活 去甲腎上腺素 合成：酪氨酸 → 多巴 → 多巴胺 →去甲腎上腺素 4 / 32 貯存 :與 ATP和嗜 鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡 釋放 :胞裂外排 消除 : a 主要方式 : 再攝取 攝取 1神經(jīng)系統(tǒng) (7595%)， 攝取 2非神經(jīng)系統(tǒng) → 進(jìn)入血液循環(huán) b 次要方式 : 酶滅活 末梢胞漿膽堿能 N：副交感 N，運(yùn)動(dòng) N，交感 N節(jié)前纖維，極少部分交感 N節(jié)后纖維 NA 腎上腺素 Adr 腎上腺素能 N：大部分交感 N 節(jié)后纖維 傳出神經(jīng)的生理效應(yīng) 受體興奮的生理功能 Adr＋ α：皮膚粘膜， (+)胃腸道平滑肌，舒張括約肌，腺體分泌增加，縮瞳 Ach＋ N2：骨骼肌興奮 Ach＋ N1：神經(jīng)節(jié)興奮 NA ) 植物 (β) 傳出 N 器官 (M) 運(yùn)動(dòng) ⑴ 膽堿受體： Ｍ受體（毒蕈堿型受體） 分布：膽堿能纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上 效應(yīng)：心臟抑制，眼阻斷劑：阿托品 N受體（煙堿型性受體） N1(N元型 )——N節(jié) ——N元興奮 ——六甲季銨 N2 (肌肉型 )——骨骼肌 ——骨骼肌興奮 ——筒箭毒堿 ⑵ 腎上腺素能受體： 受體 ——皮膚、黏膜、 ——突觸前膜——血壓降低 ————育亨賓 受體 ——心臟 ——心臟興奮（收縮力 ↑，心率 ↑，傳導(dǎo) ↑） —— 美托洛爾 ——平滑肌、骨骼肌血管、冠狀動(dòng)脈 ——支氣管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張 ——布他沙明 第六章 擬膽堿藥 一、 M、 N膽堿受體激動(dòng)藥 乙酰膽堿：無臨床實(shí)用價(jià)值，主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。 ② 精神依賴性也稱心理依賴性：是指用藥后產(chǎn)生愉快滿足的感覺，使用藥者存在精神上要周期性或連續(xù)用藥的欲望以達(dá)到舒適感 。 如： ① 服用巴比妥類引起的 “宿醉現(xiàn)象 ”； ② 大劑量呋塞米（速尿）、鏈霉素引起永久性耳聾。 構(gòu)效關(guān)系：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系。特點(diǎn)：安全、有效、質(zhì)量可控 2．食物：安全，不一定有效。 1 / 32 量效曲線反應(yīng)以下規(guī)律 ① 藥物必須達(dá)到一定劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)； ② 在一定范圍的比值稱為治療指數(shù) ,是藥物安全性的指標(biāo)。 ▲⑵ 毒性反應(yīng)：主要指用藥劑量過大或時(shí)間過長以及個(gè)體敏感性過高時(shí)所發(fā)生的機(jī)體損害性反應(yīng) 急性毒性 ：服用劑量過大，立即發(fā)生 ；慢性毒性 ：長期服用蓄積后逐漸發(fā)生 ⑶ 變態(tài)反應(yīng)：是少數(shù)過敏體質(zhì)的病人受某些藥物刺激后發(fā)生的病理性免疫反應(yīng)，也稱為過敏反應(yīng)。 如： ① 先天性血漿膽堿酯酶缺乏 的人對骨骼肌松馳藥司可林特別敏感。自主神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的化學(xué)遞質(zhì)主要有去甲腎上腺素和乙酰膽堿。 : 腸道、支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌興奮性都增加。 注意：滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。 重復(fù)給藥或靜滴用于較長時(shí)間的手術(shù)； 有強(qiáng)烈窒息感（ 45min）禁用于清醒的患者。在整體情況下 ,由于血壓升高 ,可使心率減慢。 因此常代替 NA用于各型休克早期和藥物中毒或腰麻引起的低血壓 二、 α、 β受體激動(dòng)藥 ▲腎上腺素（ AD） 【藥理作用】 :激動(dòng)心臟 β1受體 ,心肌收縮力 ↑,心率 ↑, 傳導(dǎo) ↑,心輸出量 ↑. :(1)皮膚、粘膜和腹腔內(nèi)臟血管收縮 (α受體占優(yōu)勢 ). (2)骨骼肌和冠脈血管舒張 (β2受體占優(yōu)勢 ). :(1)小劑量 :收縮壓 ↑,舒張壓不變或 受體對低濃度 AD較敏感 ),脈壓 ↑. (2)大劑量 :收縮壓和舒張壓 ↑(α1受體對高濃度 AD較敏 感 )，并反射性 ↓HR。 (競爭性 α受體阻斷藥 ): 酚妥拉明 【藥理作用】 ，降低血壓：阻斷 α受體和直接舒張血管 ,小動(dòng)脈和小靜脈擴(kuò)張 ,血壓下降； 9 / 32 ，加快心率：血壓下降 ,反射性興奮心臟；阻斷神經(jīng)末梢突觸前膜 α2受體 ,促進(jìn) NA釋放； 3. 擬膽堿作用和組胺樣作用 【臨床應(yīng)用】 ▲(1)外周血管痙攣性疾病 :肢端動(dòng)脈痙攣的雷諾病 .血栓閉塞性脈管炎 . (2)靜滴 NA外漏：局部浸潤 (3)急性心梗和充血性心力衰竭 :通過擴(kuò) 張小動(dòng)脈和小靜脈 ,降低心臟前后負(fù)荷 . (4)休克：擴(kuò) 張血管，增加心輸出量 ▲ (5)嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷和此病引起的高血壓危象以及手術(shù)前準(zhǔn)備 . 【不良反應(yīng)】胃腸道平滑肌興奮所致的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和誘發(fā)潰瘍；注射給藥有時(shí)可引起心動(dòng)過速、心絞痛及體位性低血壓 禁忌：冠心病、胃炎、胃及十二指暢潰瘍病患者慎用，嚴(yán)重動(dòng)脈硬化及腎功能不全者禁用。 ++ 10 / 32 一、苯二氮卓類 長效類： T1/224h，地西泮（安定）、氯氮卓、氟西泮； 中效類： T1/2:624h，硝西泮； 短效類： T1/2 6h，三唑侖、奧沙西泮 、艾司 唑侖 ★ 【藥理作用】 1．抗焦慮作用：小于鎮(zhèn)靜劑量就有明顯抗焦慮作用， 2．鎮(zhèn)靜催眠作用：入睡潛伏期 ↓ ，夜間覺 醒次數(shù) ↓，睡眠時(shí)間 ↑，醒后自覺恢復(fù)精力。 (3)鎮(zhèn)吐 小劑量抑制延腦的催吐化學(xué)感受區(qū)，大劑量直接抑制嘔吐中樞 (4)降溫 抑制下