【正文】 急性上呼吸道感染是由病毒或細菌感染引起的常見病，多發(fā)病，其中病毒感染目前尚無特殊藥物，細菌感染雖有可供選擇的有效抗生素，但耐藥現(xiàn)象的日趨明顯，大大影響了臨床療效。兩組在治療中出現(xiàn)濃涕，濃痰等繼發(fā)細菌感染者，均加用青霉素抗生素（其中治療組8例，對照組18例），用35天，不再加用其他任何抗病毒藥。兩組比較有顯著性差異（P＜）。觀察組用藥后平均退燒時間(177。治療組與對照組在上述四項指標中有顯著差異（P＜），說明炎琥寧治療小兒肺炎在退熱、止咳、肺部羅音消失、X線片驗證吸收方面明顯高于對照組。177?？傆行蕿?00%。胸片顯示不同程度的炎性變。治療組計56例，其中男36例，女20例，年齡最大12歲，最小60天。產生的多核巨細胞類似于細胞松弛素D、熊果酸作用與生精過程VⅦ期產生的共質體，且數(shù)量較多。穿心蓮內酯還可對抗半乳糖胺和乙酰氨基酚造成的肝毒作用，顯著降低脂質過氧化酶和堿性磷酸酶等的水平。（3）抗病毒 %精致穿心蓮內酯的病毒凈滴眼液對單純皰疹病毒Ⅰ型、腺病毒7型有滅活作用，50mg/ml的穿琥寧注射液能明顯抑制甲甲3型流感病毒感染傳到狗腎傳代細胞的細胞凋亡，穿琥寧注射液用于治療呼吸道病毒感染疾病效果明顯。 （二）主要藥效學1．體外試驗：穿心蓮提取物在低濃度下(5ug/ml)只對SW620表現(xiàn)出一些增殖抑制作用(約28%),而在高濃度下(500ug/ml)對HepG2(人體肝癌細胞株)的增殖抑制作用特別強烈,高于90%。穿心蓮葉水提取物及穿心蓮內酯能抑制大鼠肝微粒體苯胺羥化酶、N去甲基酶、O去甲基酶的活性?？股夭ＡтX塑組合蓋：中華人民共和國國家標準 標準號為 。結果見表2和附圖。（2）考察依據(jù)： 各項目的檢查均按本品臨床研究用質量標準、中國藥典2000年版二部附錄注射劑項下有關規(guī)定及附錄ⅩⅨ C藥物穩(wěn)定性研究指導原則進行試驗。檢驗者：　　　　　　復核者：檢 驗 報 告檢品名稱：注射用炎琥寧批 號：030411規(guī) 格：120mg包 裝：西林瓶供檢單位：制劑車間檢品數(shù)量：100瓶檢驗項目：全檢收檢日期：檢驗依據(jù)：注射用炎琥寧質量標準報告日期：檢驗項目標準規(guī)定檢驗結果單項結論【性 狀】應為微黃色塊狀物或粉末為微黃色塊狀物符合規(guī)定【鑒 別】（1）應呈正反應呈正反應符合規(guī)定（2）應在251nm的波長處有最大吸收符合規(guī)定（3）應呈正反應呈正反應符合規(guī)定【檢 查】溶液的澄清度與顏色應澄清無色；如顯色，與黃色或黃綠色6號標準液比較，不得更深澄清；顏色淺于黃色6號標準比色液符合規(guī)定酸堿度～符合規(guī)定干燥失重%%有關物質應顯藍紫色熒光主斑點，無黃綠色熒光斑點顯藍紫色熒光主斑點，無黃綠色熒光斑點符合規(guī)定裝量差異應符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定無 菌應符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定細菌內毒素應符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定澄 明 度應符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定【含量測定】按平均裝量計算，含炎琥寧(C28H34KNaO10H2O)%～%按平均裝量計算，含炎琥寧(C28H34KNaO10由于本品在臨床上一次最大用藥量可達200mg，即確定M=200mg/()，因此，計算本品的細菌內毒素限量L=。其他 應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定（中國藥典2000年版二部附錄ⅠB）。（2）取含量測定項下的溶液，照分光光度法（中國藥黃2000年版二部附錄Ⅳ A）測定，在251nm的波長處有最大吸收。 表6 注射用炎琥寧(規(guī)格:40mg、120mg)含量測定結果（n=2）批號030212030213030214030217030218030219含量％ 結論：本品用紫外分光光度法進行含量測定，方法簡便、準確、重現(xiàn)性好。～，因此，其供試品相應的有效稀釋濃度為1/50mg/ml～1/3mg/ml。（5） 裝量 取本品5支，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄Ⅰ B），三批樣品的檢查結果見表4。照薄層色譜法（中國藥典2000年版二部附錄ⅤB）進行試驗，點于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以甲醇—正丁醇（7：3）為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈（254nm）下，5分鐘后檢視，結果見附圖8。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品經檢查均澄清，顏色均深于黃色或黃綠色5號標準比色液，淺于黃色或黃綠色6號標準比色液，結果見表2。1　樣品來源對照品：脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯（批號：010401） 四川省藥品檢驗所標定，成都天臺山制藥有限公司提供上市對照：重慶藥友制藥有限責任公司生產，規(guī)格為80mg，批號為0206071供試品：本公司自制40mg規(guī)格：0302103021030214120mg規(guī)格：03021030210302192　性狀本品為微黃色塊狀物。穩(wěn)定性考察試驗參照中國藥典2000年版二部附錄，主要考察其外觀性狀、酸堿度、溶液澄清度及顏色、澄明度、有關物質和含量。處方5：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無，加水即溶，溶液澄清。參照注射用炎琥寧國家質量標準［WS－10001（HD－0043）－2002］,本品為炎琥寧的無菌冷凍干燥制品，規(guī)格有20mg、40mg、80mg、200mg，綜合市場等各方面因素，我們所仿制的炎琥寧凍干針其規(guī)格定為40mg和120mg。：速凍法，45℃～40℃凍結3～。并與市售樣品進行了各項對比研究?！静涣挤磻俊窘伞俊咀⒁馐马棥康仍斠娬f明書。按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，該藥屬已有國家標準藥品，鑒于我公司研制的注射用炎琥寧的劑型、給藥途徑、適應癥等均未發(fā)生改變，其使用說明書與修訂后的使用說明書保持一致。【藥物相互作用】本品忌與酸、堿性藥物或含有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉為抗氧劑的藥物配伍。小兒酌減或遵醫(yī)囑。30 mg/kg。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝可行，質量可控，穩(wěn)定性良好，基本達到臨床用藥標準。二、臨床前藥理毒理研究：藥理學炎琥寧系穿心蓮提取物經酯化、脫水、成鹽精制而成。具有抗病毒、抗菌雙重功效，并且臨床應用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。平均腹瀉停止時間( 177。177?？傆行?00%。(4) 臨床實驗中研究了穿心蓮提取物對63例心腦血管疾病患者服藥后3小時或一周的臨床觀察,發(fā)現(xiàn)穿心蓮對1及5分鐘血小板聚集率均有明顯抑制作用,且隨用藥時間延長(1周后)療效更顯著。藥業(yè)有限公司2003年12月注射用炎琥寧立題目的與依據(jù)穿心蓮內酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata Nees中提取到的二萜內酯類化合物,是中藥穿心蓮的主要有效成份之一,具有清熱解毒、涼血消腫等功能。第三部分 藥理毒理研究資料1藥理毒理研究資料綜述。制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。注射用炎琥寧（化學藥品6類）申報資料目錄第一部分 綜述資料藥品名稱。確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料?，F(xiàn)代藥理學研究表明,穿心蓮內酯及其衍生物(如脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯、穿琥寧注射液等)具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等功能。通過20名志愿者服藥前后血漿及血小板5羥色胺測定,穿心蓮均能明顯抑制ADP誘導的血小板管導系統(tǒng)擴張及顆粒釋放。對照組中治愈39例(78%)。對照組177。)天。其適應癥廣泛，發(fā)病人群廣，市場容量大。能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。注射用炎琥寧說明書樣稿【藥品名稱】通用名：注射用炎琥寧英文名：Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection漢語拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學名稱為：14脫羥11,12二脫氫穿心蓮內酯3,19二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。給大白鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg,每日一次，連續(xù)10日，結果在上述劑量下本品對動物生長、食欲、毛色、活動、肝腎功及主要臟器病檢等均無明顯影響，是安全的。臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解。本品不宜與氨基糖甙類、喹喏酮類藥物配伍。注射用炎琥寧（40mg、120mg）包裝、標簽設計樣稿一、內包裝標簽樣稿：注射用炎琥寧批準文號：產品批號：生產日期：有效期至：山西普德藥業(yè)有限公司二、小盒樣稿：產品批號：生產日期：有效期至：注射用炎琥寧【批準文號】國藥準字HXXXXXXXX【主要成份】炎琥寧【適 應 癥】本品適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，詳見說明書【用法用量】肌肉注射。【包 裝】5瓶/盒【遮 光】密閉，在陰涼干燥處保存。（1）性狀：三批樣品（兩個規(guī)格）及市售產品均為微黃色塊狀物，符合國家標準規(guī)定；（2）鑒別：三批樣品及市售樣品化學鑒別及離子鑒別均呈正反應，紫外鑒別結果無明顯差異；（3）檢查：三批樣品及市售樣品溶液的澄清度與顏色、酸堿度、干燥失重、有關物質、裝量、無菌、熱源、澄明度均符合國家標準規(guī)定，同時進行細菌內毒毒檢查，符合規(guī)定。 ：一次升華法，抽真空，升溫至20℃后保溫8小時，再升溫至20℃后保溫5小時。 本品為穿心蓮內酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽，強酸、強堿環(huán)境下不穩(wěn)定，同時參照國家標準局制定的注射用炎琥寧質量標準，本品制成濃度為10mg/ml的溶液時，～，經影響因素考察試驗證實在此pH范圍內本品穩(wěn)定。處方6：類白色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。將樣品置高溫（60℃）、高溫（40℃） 和強光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，分別于第10天取樣，測定各項指標。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的性狀檢查結果見表1。（2）酸堿度 ，加水15ml溶解后，照中國藥典2000年版二部附錄Ⅵ H進行試驗，用pH計直接測定，兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的檢查結果見表2。由圖可見，樣品在酸溶液中加熱24小時后，未見斑點，原因可能為樣品在酸中不溶，在酸性條件下也不降解；在堿中，產生了降解產物，但能與主斑點完全分離；在水中、高溫條件下幾乎沒有降解產物生成。結果均符合規(guī)定。 采用二個廠家的鱟試劑對六個批號（0302103021030210302103021030219）的供試品進行了干擾試驗，結果表明供試品1/3mg/ml濃度的稀釋液對細菌內毒素檢查法沒有干擾作用。%～%之間。（3）本品的水溶液顯鉀鹽與鈉鹽的鑒別反應（中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ）。【含量測定】 取裝量差異項下的內容物適量(約相當于炎琥寧28mg)，精密稱定，置100ml量瓶中，加稀乙醇適量使溶解，用稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取以五氧化二磷為干燥劑在60℃減壓干燥至恒重的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯對照品適量，按同法制成每1ml中含25μg的溶液。～，因此，其供試品相應的有效稀釋濃度為1/50mg/ml～1/3mg/ml。H2O)%符合規(guī)定結論：本品按所附質量標準檢驗，結果符合規(guī)定。H2O)%～%按平均裝量計算，含炎琥寧(C28H34KNaO10（3）樣品來源：自制，批號：030407 030408 030409（40mg規(guī)格） 030410 030411 030412（120mg規(guī)格）一、加速試驗在上市包裝條件下，將本品置于溫度40℃177。表2 注射用炎琥寧長期試驗結果（規(guī)格：40mg）批號 時間 （月）外觀性狀溶液的澄清度與顏色酸堿度澄明度有關物質含量（%）0304070微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點3微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點6微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點0304080微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點3微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點6微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點0304090微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點3微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點6微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點0304100微黃色塊狀物澄清，顏色淺于黃色6號符合規(guī)定無黃綠色熒光斑點3微黃色塊狀物澄清