【正文】 內(nèi)包裝標(biāo)簽樣稿：注射用炎琥寧批準(zhǔn)文號(hào)：產(chǎn)品批號(hào)：生產(chǎn)日期：有效期至：山西普德藥業(yè)有限公司二、小盒樣稿：產(chǎn)品批號(hào)：生產(chǎn)日期：有效期至：注射用炎琥寧【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【主要成份】炎琥寧【適 應(yīng) 癥】本品適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，詳見說(shuō)明書【用法用量】肌肉注射。【批準(zhǔn)文號(hào)】 國(guó)藥準(zhǔn)字H******【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：地 址：郵政編碼：電話號(hào)碼：傳真號(hào)碼：網(wǎng) 址：注射用炎琥寧說(shuō)明書起草說(shuō)明炎琥寧是人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（NAS）所制成的鉀、鈉鹽，可用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管肺炎等疾病。本品不宜與氨基糖甙類、喹喏酮類藥物配伍。【注意事項(xiàng)】本品需在輸注前新鮮配制。臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解。靜脈滴注。給大白鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg,每日一次，連續(xù)10日，結(jié)果在上述劑量下本品對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)、食欲、毛色、活動(dòng)、肝腎功及主要臟器病檢等均無(wú)明顯影響，是安全的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有抗早、中孕作用。注射用炎琥寧說(shuō)明書樣稿【藥品名稱】通用名：注射用炎琥寧英文名：Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為：14脫羥11,12二脫氫穿心蓮內(nèi)酯3,19二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。30mg/kg。能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。質(zhì)量研究：參照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)第一冊(cè)（化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）炎琥寧的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[WS 10001(HD0043)2002]及中國(guó)藥典2000年版二部對(duì)本品進(jìn)行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測(cè)定等項(xiàng)試驗(yàn)。其適應(yīng)癥廣泛，發(fā)病人群廣，市場(chǎng)容量大。)天。)天。 (7) 將患兒隨機(jī)分為觀察組120例(炎琥寧凍干粉),對(duì)照組100例(葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液)。對(duì)照組177。表1主要觀察指標(biāo)比較組別退熱(D)止咳(D)羅音消失(D)X片炎癥吸收(D)治療組177。對(duì)照組中治愈39例(78%)。 （6） 將106例住院病人隨機(jī)分為治療組56例,對(duì)照組50例(青霉素和氧哌嗪青霉素)。通過(guò)20名志愿者服藥前后血漿及血小板5羥色胺測(cè)定,穿心蓮均能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板管導(dǎo)系統(tǒng)擴(kuò)張及顆粒釋放。對(duì)人體腸腺細(xì)胞株SW6LS180、和HT129的增殖抑制率分別為40%、34%和48%?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物(如脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯、穿琥寧注射液等)具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等功能。H2O分子量： 注射用炎琥寧注冊(cè)申報(bào)證明性文件注射用炎琥寧屬已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，本次申請(qǐng)的注冊(cè)分類為化學(xué)藥第6類，我公司為藥品生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)提供以下證明性文件：我公司《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；與本品直接接觸的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件；對(duì)他人專利權(quán)不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。2過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。1輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。藥品說(shuō)明書樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)。注射用炎琥寧（化學(xué)藥品6類）申報(bào)資料目錄第一部分 綜述資料藥品名稱。對(duì)研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。1樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。第三部分 藥理毒理研究資料1藥理毒理研究資料綜述。其結(jié)構(gòu)式為：分子式： C28H34KNaO10藥業(yè)有限公司2003年12月注射用炎琥寧立題目的與依據(jù)穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata Nees中提取到的二萜內(nèi)酯類化合物,是中藥穿心蓮的主要有效成份之一,具有清熱解毒、涼血消腫等功能。 (2) 實(shí)驗(yàn)證明穿心蓮提取物在低濃度下(5ug/ml)只對(duì)SW620表現(xiàn)出一些增殖抑制作用(約28%),而在高濃度下(500ug/ml)對(duì)HepG2(人體肝癌細(xì)胞株)的增殖抑制作用特別強(qiáng)烈,高于90%。(4) 臨床實(shí)驗(yàn)中研究了穿心蓮提取物對(duì)63例心腦血管疾病患者服藥后3小時(shí)或一周的臨床觀察,發(fā)現(xiàn)穿心蓮對(duì)1及5分鐘血小板聚集率均有明顯抑制作用,且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)(1周后)療效更顯著。治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組?？傆行?00%。觀察4項(xiàng)指標(biāo)兩組有顯著差異,、止咳、肺部羅音消失、X線片炎癥吸收方面優(yōu)于對(duì)照組。177。177。平均腹瀉停止時(shí)間( 177。平均腹瀉停止時(shí)間(177。具有抗病毒、抗菌雙重功效，并且臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。參考文獻(xiàn):1．劉新建，26（2）：135138.1. 李玉祥,30(1):3742.2. 彭光勇,(穿心蓮內(nèi)酯).3. 王建升,.4. .5. 李家才,16(1):66676. 孫彥啟,43(9):4546主要研究結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)注射用炎琥寧在我國(guó)已有生產(chǎn)，現(xiàn)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，我公司立項(xiàng)進(jìn)行了該藥的研制，先后進(jìn)行了處方工藝研究、質(zhì)量研究、臨床前藥理毒理研究等，現(xiàn)將主要研究結(jié)果總結(jié)如下：一、藥學(xué)研究：處方工藝研究：本品為凍干針劑，參考注射用炎琥寧國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS10001（HD0043）2002，確定本品處方為：40mg規(guī)格： 120mg規(guī)格炎琥寧 40g 炎琥寧 120g注射用水 適量 注射用水 適量 1000瓶 1000瓶經(jīng)影響因素考察，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（40℃和60℃）和強(qiáng)光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測(cè)定，其各項(xiàng)指標(biāo)與0天比較均無(wú)明顯差異。二、臨床前藥理毒理研究：藥理學(xué)炎琥寧系穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。20mg/kg和675177。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝可行，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性良好，基本達(dá)到臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)?！舅幚矶纠怼?．藥理本品能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。30 mg/kg。一次4080mg，一日12次。小兒酌減或遵醫(yī)囑。2．孕婦禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩勘酒芳膳c酸、堿性藥物或含有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉為抗氧劑的藥物配伍?！居行凇? 暫定2年。按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》，該藥屬已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，鑒于我公司研制的注射用炎琥寧的劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥等均未發(fā)生改變，其使用說(shuō)明書與修訂后的使用說(shuō)明書保持一致。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注?！静涣挤磻?yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等詳見說(shuō)明書?！局? 量】【產(chǎn)品批號(hào)】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】藥學(xué)研究資料綜述注射用炎琥寧為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，我公司立項(xiàng)進(jìn)行了該藥的研制，現(xiàn)將有關(guān)藥學(xué)研究資料綜述如下：處方工藝研究：注射用炎琥寧國(guó)內(nèi)已有生產(chǎn)，參考上市產(chǎn)品及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS10001（HD0043）2002的規(guī)定，研究確定本品的規(guī)格為40mg和120mg兩種，其中40mg為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已有規(guī)格，為滿足市場(chǎng)需要及方便臨床用藥，增加了120mg規(guī)格。并與市售樣品進(jìn)行了各項(xiàng)對(duì)比研究。穩(wěn)定性試驗(yàn)：對(duì)自制三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性，主要考察項(xiàng)目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月的各項(xiàng)指標(biāo)與0時(shí)間比較均無(wú)明顯變化，此項(xiàng)工作仍在繼續(xù)中。：速凍法，45℃～40℃凍結(jié)3～。三、工藝流程圖 注射用水 針用活性炭 注射用水炎琥寧 溶解 炭吸附 脫炭 加至全量 測(cè)定pH值及中間體含量 除菌過(guò)濾 分裝 冷凍干燥 加蓋軋蓋 全檢 包裝 入庫(kù)四、處方依據(jù)
炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的穿心蓮內(nèi)酯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽。參照注射用炎琥寧國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［WS－10001（HD－0043）－2002］,本品為炎琥寧的無(wú)菌冷凍干燥制品，規(guī)格有20mg、40mg、80mg、200mg，綜合市場(chǎng)等各方面因素，我們所仿制的炎琥寧凍干針其規(guī)格定為40mg和120mg。 表1 注射用炎琥寧處方篩選試驗(yàn)處方炎琥寧（mg）氯化鈉（mg）甘露醇（mg）注射用水120//1ml240//1ml320/201ml440/201ml540/401ml62015/1ml74010/1ml 處方評(píng)價(jià)：處方1：類白色塊狀，外觀疏松細(xì)膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。處方5：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無(wú)，加水即溶，溶液澄清。考察針用活性炭對(duì)本品主藥的吸附情況。穩(wěn)定性考察試驗(yàn)參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄，主要考察其外觀性狀、酸堿度、溶液澄清度及顏色、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量。七、 參考文獻(xiàn) ［WS－10001（HD－0042）－2002］［WS－10001（HD－0043）－2002］注射用炎琥寧原料來(lái)源 我公司進(jìn)行注射用炎琥寧研制所用原料由有限公司提供，經(jīng)檢驗(yàn)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS10001（HD0042）2002。1　樣品來(lái)源對(duì)照品：脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（批號(hào)：010401） 四川省藥品檢驗(yàn)所標(biāo)定，成都天臺(tái)山制藥有限公司提供上市對(duì)照：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格為80mg，批號(hào)為0206071供試品：本公司自制40mg規(guī)格：0302103021030214120mg規(guī)格：03021030210302192　性狀本品為微黃色塊狀物。鑒別（2） 取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照分光光度法（中國(guó)藥典2000年版二部(1)附錄Ⅳ A）進(jìn)行試驗(yàn)，兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市樣品的測(cè)定結(jié)果見表1及附圖17。兩個(gè)規(guī)格六批供試品及上市樣品經(jīng)檢查均澄清，顏色均深于黃色或黃綠色5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，淺于黃色或黃綠色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，結(jié)果見表2。表2 注射用炎琥寧檢查結(jié)果規(guī)格批號(hào)溶液的澄清度與顏色酸堿度干燥失重上市對(duì)照溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液40mg030212溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液%030213溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液%030214溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液%120mg030217溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液%030218溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液%030219溶液澄清；顏色淺于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液%（4） 有關(guān)物質(zhì) 照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄ⅤB）檢查。照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄ⅤB）進(jìn)行試驗(yàn)，點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以甲醇—正丁醇（7：3）為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈（254nm）下，5分鐘后檢視，結(jié)果見附圖8。測(cè)定法 照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄ⅤB）進(jìn)行試驗(yàn)，點(diǎn)于含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板上，以甲醇正丁醇（7：3）為展開劑，展開后，晾干，置紫外燈(254nm)下，5分鐘后檢視。（5） 裝量 取本品5支，依法檢查（中國(guó)藥典2000年版二部附錄Ⅰ B），三批樣品的檢查結(jié)果見表4。結(jié)果均符合規(guī)定?！?，因此，其供試品相應(yīng)的有效稀釋濃度為1/50mg/ml～1/3mg/ml。結(jié)果三批樣品及上市樣品均符合規(guī)定，見表5表5 注射用炎琥寧注射液(40mg、120mg)檢查結(jié)果