【正文】 – 該水解分為兩步進行： ? 第一步，由琥珀膽堿水解到琥珀單膽堿； ? 第二步，再由后者水解成琥珀酸和膽堿。 OC H 2C H 2N ( C H 3 ) 3OCC H 3( C H 3 ) 3 N ( C H 2 ) 1 0 N ( C H 3 ) 3OC H 2C H 2N ( C H 3 ) 3O CC H 3N ( C H 3 ) 3C H 2(( C H 3 ) 3 N ) 1 6肌肉松弛藥 – 但隨著肌肉松弛藥的發(fā)展，有些藥物的季銨離子間距小于 14A176。 – 如果用 O或 S替代部分亞甲基，只要兩個季胺氮原子的間距保持 14A176。 – 錫肌松（又名泰肌松） C H 3 OC H 3C H 2NOHC H 3C H 3O HO C H 3OC H 2NC H 3HO H2 I肌肉松弛藥 – ① 發(fā)展史： ? 是從我國云南中草藥錫生藤的根莖中提取分離出的一種生物堿，稱為錫生藤 II， 經(jīng)碘甲烷作用季銨化 后得到的； – ② 特性： ? 具有肌肉松弛作用，效價與氯筒箭毒堿相似，臨床上可與乙醚、氟烷、甲氧氧烷、氧化亞氮等吸入麻醉劑，以及重要麻醉劑、針刺麻醉配合使用，達到肌肉松弛及輔助麻醉的目的； ? 屬于非去極化型肌松劑。 – ② 特性： ? 用于外科手術(shù)時主要增加肌肉松弛，以利于手術(shù)進行。 ? 如右旋筒箭毒堿，肌安松，加拉碘銨，漢肌松，絆庫溴銨等。 – C、合成 ：（見書） ? 其合成可以哌啶甲酸為原料，經(jīng)過拆分后，得到 S構(gòu)型的哌啶甲酸，再經(jīng)?；?，烷基化制得鹽酸甲哌卡因?；瘜W結(jié)構(gòu)類似于布比卡因，其阻斷痛覺的作用較強而對運動的作用較弱，作用時間短，對心肌的毒性比布比卡因小，有明顯的收縮血管作用，使用時無需加入腎上腺素。對普魯卡因過敏者可選用此藥。 C OH 2 NOC H 2 C H 2 C H 2 N C4 H 9C 4 H 91 / 2 H 2 S O 4C OH 2 N C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5C l OH C l局部麻醉藥 – ⑧ 鹽酸丙氧間卡因： – A、化學名：間氨基，對丙氧基苯甲酸 2乙胺乙脂鹽酸鹽 – B、特性：麻醉作用比可卡因強，但毒性也相當大，用于眼科表面麻醉。 ? 本藥對粘膜的穿透力強，常用于表面麻醉。水解產(chǎn)物為對氨基苯甲酸（ PABA）和二乙氨基乙醇，前者能對抗磺胺類藥物的抗菌作用，故應(yīng)避免與磺胺類藥物同時應(yīng)用，其隨尿排出。 – 常用局麻藥： – （ 1）酯類局麻藥：包括苯甲酸和對氨基苯甲酸酯類衍生物。 – 親水性更強的嗎啡啉基常減少活性，但其作用的減弱可以通過向分子引入另外的親脂性基團來補償。 ? 當酯鍵旁的烷基碳原子上有支鏈取代時，由于位阻，使酯鍵較難水解，局麻作用增強，但毒性也增大。 – 較小的烷基基團（即支鏈化）的置入 ，尤其在酯（如美普卡因）或酰胺（如依替卡因和丙胺卡因）基周圍置入時，可以阻礙酯酶或酰胺酶的水解作用，延長藥物作用時間 。 ? 中間鏈性質(zhì)決定了藥物的化學穩(wěn)定性，并影響了藥物的作用時間和相關(guān)毒性。 ? 當氨基苯甲酸酯類藥物氨基上氫以烷基取代時，增加了氨基的供電子能力使活性增強，但毒性也增加（如丁卡因）。 ? 在氨基酯類局麻藥的 鄰位或?qū)ξ簧嫌靡粋€供電子取代基取代 可 增強麻醉性質(zhì) 。 局部麻醉藥 – 局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 : ? 常用局麻藥在化學結(jié)構(gòu)上由三部分組成 :芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團。藥物通過親水途徑并再以質(zhì)子化形式配合陽離子或者疏水性的途徑與同樣的位點結(jié)合。 – 強化抑制：是由局麻藥與沒有激動的處于關(guān)閉狀態(tài)的通道結(jié)合引起的，因此不依賴于通道的激活。局麻藥的作用是阻止這種通透性的改變，使 Na+在其作用期間內(nèi)不能進入細胞。 ? （ 3）閾電位：一定范圍內(nèi)的電壓只能導(dǎo)致局部的電負性，不能引發(fā)可傳導(dǎo)的動作電位。 – 前者曾用于臨床作為表面麻醉劑。 – 羅哌卡因的 R比布比卡因 少一個碳原子 ，二者 pKa相同，但羅哌卡因具有較低的脂溶性。 ? 利多卡因 可看作為 Isogramine的開鏈類似物或生物電子等排類似物。 ? 如二甲卡因與徒托卡因的作用相似。 ? 如羥普魯卡因和奧布卡因的局部麻醉作用均比普魯卡因強，作用時間也較長。 ? 之后又發(fā)現(xiàn)含有 羥基的對氨基苯甲酸酯類 具有較強的局部麻醉作用。 ? 將可卡因經(jīng)過水解后，得到 ()愛康寧、苯甲酸及甲醇，三者都不具有局部麻醉作用。 用藥目的 常用藥物 鎮(zhèn)靜、解除精神緊張 巴比妥類、地西泮 短暫性記憶缺失 苯二氮槕類、氯胺酮、東莨菪堿 基礎(chǔ)麻醉 巴比妥類、水合氯醛 誘導(dǎo)麻醉 硫噴妥鈉、氧化亞氮 鎮(zhèn)痛 阿片類 骨骼肌松弛 琥珀膽堿、筒箭毒堿類 抑制迷走神經(jīng)反射 阿托品類 降溫 氯丙嗪 控制性降壓 硝普鈉、鈣拮抗藥 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 定義：簡稱局麻藥，是一類以適當?shù)臐舛葢?yīng)用于局部神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍的藥物，本類藥物在身體的限定范圍內(nèi)， 能暫時、完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo) ，在意識清醒的條件下可使局部痛覺等感覺暫時消失，同時對各類組織無損傷性影響。 ? 用于 復(fù)合全麻的誘導(dǎo)和維持 。 ? 麻醉作用快，鎮(zhèn)痛程度深，副作用較小。5OR1O R 2 Na+二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 1）硫噴妥鈉 :為超短時作用的巴比妥類藥物。 – 一般麻醉濃度下未見不良的副作用； – 深度麻醉時，可能出現(xiàn)心律不齊； – 對腎臟的影響較其他麻醉藥小，對肝臟病人慎用。 – （ 2）氟烷： – ① 化學名： 1， 1， 1三氟 2氯 2溴乙烷。 ? 第二級 : 從眼球固定至低位肋間肌麻痹 。 主要是大腦皮層和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行即激活系統(tǒng)受到抑制 , 溫 、 痛 、 觸和聽覺依次消失 , 各種反射存在 , 肌張力正常 。 ? 血 /氣分配系數(shù)的定義： 是平衡狀態(tài)時吸入性麻醉藥在血液中濃度與氣相中濃度的比值。它的作用主要取決于分子的物理或物理化學性質(zhì)，而與其化學結(jié)構(gòu)或化學性質(zhì)并無直接聯(lián)系。 ? 血 /氣分布系數(shù)大的藥物，在血液中溶解度大，說明該藥在血液中容量大， 肺泡、血中和腦內(nèi)的藥物分壓上升會較慢，因而麻醉誘導(dǎo)時間長。 吸入氣體中的全麻藥濃度越高，其吸收速率愈快。 – 吸入全麻藥吸收進入體內(nèi)，麻醉深度可通過對吸入氣體中的藥物濃度（分壓）的調(diào)節(jié)加以控制，并可連續(xù)維持，滿足手術(shù)的需要。 全身麻醉藥 （ general anesthetics） ? 定義：簡稱為全麻藥，是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能可逆性地引起意識、感覺（特別是痛覺）和反射消失的藥物。 ? 包括 全身麻醉藥 和 局部麻醉藥 ； ? 還包括很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ CNS）抑制劑，如鎮(zhèn)痛藥物、巴比妥類、抗驚厥類藥物和 肌肉松弛藥 等。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 吸入全麻藥是一類化學性質(zhì)不活潑或易揮發(fā)性的液體或氣體類藥物。 – 最近的研究證明，全麻藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性的作用靶點，它們主要是配體門控性離子通道蛋白。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – （ 2）麻醉藥物吸收入血液中，首先分布在血液中。如腦內(nèi)類脂質(zhì)含量豐富，是促使藥物容易進入腦中的一個因素。 吸入和呼出的氣體 肺泡 血液 組織、包括大腦 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 肺氣泡最低有效濃度（ MAC）的定義 ：是指能使 50％的成年病人產(chǎn)生外科手術(shù)麻醉時肺泡中 1個大氣壓（ 101325Pa）下藥物的濃度。 ? 油 /氣分配系數(shù)：容易通過實驗方法進行測定，因此通常也可以用油 /氣分配系數(shù)來評價吸入性麻醉藥物。 – 鎮(zhèn)痛期和興奮期合稱誘導(dǎo)期 . – 3 、 外科麻醉期 : 從呼吸轉(zhuǎn)為規(guī)則至呼吸接近停止的過程 。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 常用的吸入全麻藥： – （ 1）乙醚： – ① 特性： ? A、優(yōu)點： ? 具有優(yōu)良的全麻作用； ? 能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛作用； ? 四個全麻階段 比較明顯； ? 對心臟、肝臟均無毒害，對腎臟的刺激遠較氯仿?。? ? B、缺點： – 易燃易爆； – 對呼吸道粘膜有刺激性； – 誘導(dǎo)期長； – 蘇醒慢等。 – 子宮平滑肌松弛常致產(chǎn)后出血，禁用于難產(chǎn)或剖腹產(chǎn)病人。 ? 其安全范圍小，高濃度時會抑制呼吸和循環(huán)。 – ③特性： – A、優(yōu)點： ? 分離麻醉 ：選擇性地對中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的抑制，并同時使某些部位興奮而產(chǎn)生的麻醉現(xiàn)象。 ? 合成方法 : N H C H 3C lOO HH 3 P O 4C lCOC lOC lCB r 2C C l 4C lCB rO H 2 N C H 3H C l二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 2）羥丁酸鈉 : – ① 化學名： γ 羥基丁酸鈉 – ②特性： ? 本品靜脈注射可達全麻狀態(tài)，對呼吸的影響輕微，可作為體弱或外傷休克的病人麻醉。 ? 對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響比硫噴妥鈉小，且無組胺釋放作用。 – 1884年 Koller發(fā)現(xiàn)了可卡因的局部麻醉作用，并首先將其應(yīng)用于臨床。 ? 可卡因分子中的莨菪烷結(jié)構(gòu)中究竟是四氫吡咯環(huán)還是六氫吡咯環(huán)為顯效所必須？設(shè)計和合成了兩個六氫吡咯的衍生物 α優(yōu)卡因和 β 優(yōu)卡因，發(fā)現(xiàn)兩者均有類似可卡因的局部麻醉作用，但其水溶液的性質(zhì)較穩(wěn)定，不因煮沸而水解，毒性亦低。 ? 整個過程是 ：從 天然化合物結(jié)構(gòu) 出發(fā)設(shè)計和發(fā)現(xiàn) 新藥 。 – C、改變側(cè)鏈氨基上的取代基或在側(cè)鏈上引入支鏈烷基，得到的化合物局部麻醉作用比普魯卡因強。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類 ? 在氨基甲酸酯中，一個芳香酸通過酯鍵與氨基醇側(cè)鏈相連接。 ? 甲哌卡因、布比卡因和羅哌卡因都是側(cè)鏈為 N取代的哌啶甲酰胺類化合物?？峥ㄒ虻谋砻媛樽碜饔帽瓤煽ㄒ驈娂s 100倍，而毒性僅為可卡因的 2倍。鉀離子可以自由進入細胞，因此細胞內(nèi)的陽離子是鉀，而細胞外的主要離子是鈉和氯原子。 – 局部麻醉藥的分子機制： 局部麻醉藥 ? 局麻藥可作用于神經(jīng)，提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動所需的閾電位，抑制動作電位去極化上升的速度，延長動物電位的不應(yīng)期，甚至使神經(jīng)細胞喪失興奮性及傳導(dǎo)性。 局部麻醉藥 ? （ 2）與乙酰膽堿系統(tǒng)的相互作用：局麻藥可能可以與乙酰膽堿競爭膽堿能受體。 ? 藥物達到其受體結(jié)合位點的途徑很多，依賴于藥物分子的大小， pKa，脂溶性以及電壓和頻率依賴的通道狀態(tài)。 ? 親脂性部分與親水性部分應(yīng)該有適當平衡，即應(yīng)有一定的脂水分配系數(shù)，才利于發(fā)揮其麻醉活性。親脂部分為芳基或芳雜環(huán)取代物（如 2,6二甲苯酚基團）。這個官能團的加入只是增加（烷氧基）或減少（