【正文】 – 該水解分為兩步進(jìn)行： ? 第一步，由琥珀膽堿水解到琥珀單膽堿； ? 第二步，再由后者水解成琥珀酸和膽堿。 OC H 2C H 2N ( C H 3 ) 3OCC H 3( C H 3 ) 3 N ( C H 2 ) 1 0 N ( C H 3 ) 3OC H 2C H 2N ( C H 3 ) 3O CC H 3N ( C H 3 ) 3C H 2(( C H 3 ) 3 N ) 1 6肌肉松弛藥 – 但隨著肌肉松弛藥的發(fā)展，有些藥物的季銨離子間距小于 14A176。 – 如果用 O或 S替代部分亞甲基，只要兩個(gè)季胺氮原子的間距保持 14A176。 – 錫肌松（又名泰肌松） C H 3 OC H 3C H 2NOHC H 3C H 3O HO C H 3OC H 2NC H 3HO H2 I肌肉松弛藥 – ① 發(fā)展史： ? 是從我國(guó)云南中草藥錫生藤的根莖中提取分離出的一種生物堿，稱(chēng)為錫生藤 II， 經(jīng)碘甲烷作用季銨化 后得到的； – ② 特性： ? 具有肌肉松弛作用，效價(jià)與氯筒箭毒堿相似，臨床上可與乙醚、氟烷、甲氧氧烷、氧化亞氮等吸入麻醉劑，以及重要麻醉劑、針刺麻醉配合使用，達(dá)到肌肉松弛及輔助麻醉的目的； ? 屬于非去極化型肌松劑。 – ② 特性： ? 用于外科手術(shù)時(shí)主要增加肌肉松弛，以利于手術(shù)進(jìn)行。 ? 如右旋筒箭毒堿，肌安松，加拉碘銨，漢肌松，絆庫(kù)溴銨等。 – C、合成 ：（見(jiàn)書(shū)） ? 其合成可以哌啶甲酸為原料，經(jīng)過(guò)拆分后，得到 S構(gòu)型的哌啶甲酸，再經(jīng)?；?，烷基化制得鹽酸甲哌卡因。化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于布比卡因，其阻斷痛覺(jué)的作用較強(qiáng)而對(duì)運(yùn)動(dòng)的作用較弱，作用時(shí)間短，對(duì)心肌的毒性比布比卡因小，有明顯的收縮血管作用，使用時(shí)無(wú)需加入腎上腺素。對(duì)普魯卡因過(guò)敏者可選用此藥。 C OH 2 NOC H 2 C H 2 C H 2 N C4 H 9C 4 H 91 / 2 H 2 S O 4C OH 2 N C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5C l OH C l局部麻醉藥 – ⑧ 鹽酸丙氧間卡因： – A、化學(xué)名：間氨基，對(duì)丙氧基苯甲酸 2乙胺乙脂鹽酸鹽 – B、特性：麻醉作用比可卡因強(qiáng)，但毒性也相當(dāng)大，用于眼科表面麻醉。 ? 本藥對(duì)粘膜的穿透力強(qiáng)，常用于表面麻醉。水解產(chǎn)物為對(duì)氨基苯甲酸（ PABA）和二乙氨基乙醇，前者能對(duì)抗磺胺類(lèi)藥物的抗菌作用，故應(yīng)避免與磺胺類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用，其隨尿排出。 – 常用局麻藥： – （ 1）酯類(lèi)局麻藥：包括苯甲酸和對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)衍生物。 – 親水性更強(qiáng)的嗎啡啉基常減少活性，但其作用的減弱可以通過(guò)向分子引入另外的親脂性基團(tuán)來(lái)補(bǔ)償。 ? 當(dāng)酯鍵旁的烷基碳原子上有支鏈取代時(shí)，由于位阻，使酯鍵較難水解，局麻作用增強(qiáng)，但毒性也增大。 – 較小的烷基基團(tuán)（即支鏈化）的置入 ，尤其在酯（如美普卡因）或酰胺（如依替卡因和丙胺卡因）基周?chē)萌霑r(shí)，可以阻礙酯酶或酰胺酶的水解作用，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間 。 ? 中間鏈性質(zhì)決定了藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，并影響了藥物的作用時(shí)間和相關(guān)毒性。 ? 當(dāng)氨基苯甲酸酯類(lèi)藥物氨基上氫以烷基取代時(shí)，增加了氨基的供電子能力使活性增強(qiáng)，但毒性也增加（如丁卡因）。 ? 在氨基酯類(lèi)局麻藥的 鄰位或?qū)ξ簧嫌靡粋€(gè)供電子取代基取代 可 增強(qiáng)麻醉性質(zhì) 。 局部麻醉藥 – 局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 : ? 常用局麻藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上由三部分組成 :芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團(tuán)。藥物通過(guò)親水途徑并再以質(zhì)子化形式配合陽(yáng)離子或者疏水性的途徑與同樣的位點(diǎn)結(jié)合。 – 強(qiáng)化抑制：是由局麻藥與沒(méi)有激動(dòng)的處于關(guān)閉狀態(tài)的通道結(jié)合引起的，因此不依賴(lài)于通道的激活。局麻藥的作用是阻止這種通透性的改變，使 Na+在其作用期間內(nèi)不能進(jìn)入細(xì)胞。 ? （ 3）閾電位：一定范圍內(nèi)的電壓只能導(dǎo)致局部的電負(fù)性，不能引發(fā)可傳導(dǎo)的動(dòng)作電位。 – 前者曾用于臨床作為表面麻醉劑。 – 羅哌卡因的 R比布比卡因 少一個(gè)碳原子 ，二者 pKa相同，但羅哌卡因具有較低的脂溶性。 ? 利多卡因 可看作為 Isogramine的開(kāi)鏈類(lèi)似物或生物電子等排類(lèi)似物。 ? 如二甲卡因與徒托卡因的作用相似。 ? 如羥普魯卡因和奧布卡因的局部麻醉作用均比普魯卡因強(qiáng)，作用時(shí)間也較長(zhǎng)。 ? 之后又發(fā)現(xiàn)含有 羥基的對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi) 具有較強(qiáng)的局部麻醉作用。 ? 將可卡因經(jīng)過(guò)水解后，得到 ()愛(ài)康寧、苯甲酸及甲醇，三者都不具有局部麻醉作用。 用藥目的 常用藥物 鎮(zhèn)靜、解除精神緊張 巴比妥類(lèi)、地西泮 短暫性記憶缺失 苯二氮槕類(lèi)、氯胺酮、東莨菪堿 基礎(chǔ)麻醉 巴比妥類(lèi)、水合氯醛 誘導(dǎo)麻醉 硫噴妥鈉、氧化亞氮 鎮(zhèn)痛 阿片類(lèi) 骨骼肌松弛 琥珀膽堿、筒箭毒堿類(lèi) 抑制迷走神經(jīng)反射 阿托品類(lèi) 降溫 氯丙嗪 控制性降壓 硝普鈉、鈣拮抗藥 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 定義：簡(jiǎn)稱(chēng)局麻藥，是一類(lèi)以適當(dāng)?shù)臐舛葢?yīng)用于局部神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周?chē)乃幬?，本?lèi)藥物在身體的限定范圍內(nèi)， 能暫時(shí)、完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo) ，在意識(shí)清醒的條件下可使局部痛覺(jué)等感覺(jué)暫時(shí)消失，同時(shí)對(duì)各類(lèi)組織無(wú)損傷性影響。 ? 用于 復(fù)合全麻的誘導(dǎo)和維持 。 ? 麻醉作用快，鎮(zhèn)痛程度深，副作用較小。5OR1O R 2 Na+二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 1）硫噴妥鈉 :為超短時(shí)作用的巴比妥類(lèi)藥物。 – 一般麻醉濃度下未見(jiàn)不良的副作用； – 深度麻醉時(shí)，可能出現(xiàn)心律不齊； – 對(duì)腎臟的影響較其他麻醉藥小，對(duì)肝臟病人慎用。 – （ 2）氟烷： – ① 化學(xué)名： 1， 1， 1三氟 2氯 2溴乙烷。 ? 第二級(jí) : 從眼球固定至低位肋間肌麻痹 。 主要是大腦皮層和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行即激活系統(tǒng)受到抑制 , 溫 、 痛 、 觸和聽(tīng)覺(jué)依次消失 , 各種反射存在 , 肌張力正常 。 ? 血 /氣分配系數(shù)的定義： 是平衡狀態(tài)時(shí)吸入性麻醉藥在血液中濃度與氣相中濃度的比值。它的作用主要取決于分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)，而與其化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)并無(wú)直接聯(lián)系。 ? 血 /氣分布系數(shù)大的藥物，在血液中溶解度大，說(shuō)明該藥在血液中容量大， 肺泡、血中和腦內(nèi)的藥物分壓上升會(huì)較慢，因而麻醉誘導(dǎo)時(shí)間長(zhǎng)。 吸入氣體中的全麻藥濃度越高，其吸收速率愈快。 – 吸入全麻藥吸收進(jìn)入體內(nèi)，麻醉深度可通過(guò)對(duì)吸入氣體中的藥物濃度（分壓）的調(diào)節(jié)加以控制，并可連續(xù)維持，滿(mǎn)足手術(shù)的需要。 全身麻醉藥 （ general anesthetics） ? 定義：簡(jiǎn)稱(chēng)為全麻藥，是一類(lèi)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能可逆性地引起意識(shí)、感覺(jué)（特別是痛覺(jué)）和反射消失的藥物。 ? 包括 全身麻醉藥 和 局部麻醉藥 ； ? 還包括很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ CNS）抑制劑，如鎮(zhèn)痛藥物、巴比妥類(lèi)、抗驚厥類(lèi)藥物和 肌肉松弛藥 等。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 吸入全麻藥是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)不活潑或易揮發(fā)性的液體或氣體類(lèi)藥物。 – 最近的研究證明，全麻藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性的作用靶點(diǎn)，它們主要是配體門(mén)控性離子通道蛋白。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – （ 2）麻醉藥物吸收入血液中，首先分布在血液中。如腦內(nèi)類(lèi)脂質(zhì)含量豐富，是促使藥物容易進(jìn)入腦中的一個(gè)因素。 吸入和呼出的氣體 肺泡 血液 組織、包括大腦 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 肺氣泡最低有效濃度（ MAC）的定義 ：是指能使 50％的成年病人產(chǎn)生外科手術(shù)麻醉時(shí)肺泡中 1個(gè)大氣壓（ 101325Pa）下藥物的濃度。 ? 油 /氣分配系數(shù)：容易通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定，因此通常也可以用油 /氣分配系數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)吸入性麻醉藥物。 – 鎮(zhèn)痛期和興奮期合稱(chēng)誘導(dǎo)期 . – 3 、 外科麻醉期 : 從呼吸轉(zhuǎn)為規(guī)則至呼吸接近停止的過(guò)程 。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 常用的吸入全麻藥： – （ 1）乙醚： – ① 特性： ? A、優(yōu)點(diǎn)： ? 具有優(yōu)良的全麻作用； ? 能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛作用； ? 四個(gè)全麻階段 比較明顯； ? 對(duì)心臟、肝臟均無(wú)毒害，對(duì)腎臟的刺激遠(yuǎn)較氯仿??； ? B、缺點(diǎn)： – 易燃易爆； – 對(duì)呼吸道粘膜有刺激性； – 誘導(dǎo)期長(zhǎng)； – 蘇醒慢等。 – 子宮平滑肌松弛常致產(chǎn)后出血，禁用于難產(chǎn)或剖腹產(chǎn)病人。 ? 其安全范圍小，高濃度時(shí)會(huì)抑制呼吸和循環(huán)。 – ③特性： – A、優(yōu)點(diǎn)： ? 分離麻醉 ：選擇性地對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的抑制，并同時(shí)使某些部位興奮而產(chǎn)生的麻醉現(xiàn)象。 ? 合成方法 : N H C H 3C lOO HH 3 P O 4C lCOC lOC lCB r 2C C l 4C lCB rO H 2 N C H 3H C l二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 2）羥丁酸鈉 : – ① 化學(xué)名： γ 羥基丁酸鈉 – ②特性： ? 本品靜脈注射可達(dá)全麻狀態(tài)，對(duì)呼吸的影響輕微，可作為體弱或外傷休克的病人麻醉。 ? 對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響比硫噴妥鈉小，且無(wú)組胺釋放作用。 – 1884年 Koller發(fā)現(xiàn)了可卡因的局部麻醉作用，并首先將其應(yīng)用于臨床。 ? 可卡因分子中的莨菪烷結(jié)構(gòu)中究竟是四氫吡咯環(huán)還是六氫吡咯環(huán)為顯效所必須？設(shè)計(jì)和合成了兩個(gè)六氫吡咯的衍生物 α優(yōu)卡因和 β 優(yōu)卡因，發(fā)現(xiàn)兩者均有類(lèi)似可卡因的局部麻醉作用，但其水溶液的性質(zhì)較穩(wěn)定，不因煮沸而水解，毒性亦低。 ? 整個(gè)過(guò)程是 ：從 天然化合物結(jié)構(gòu) 出發(fā)設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn) 新藥 。 – C、改變側(cè)鏈氨基上的取代基或在側(cè)鏈上引入支鏈烷基，得到的化合物局部麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類(lèi) ? 在氨基甲酸酯中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵與氨基醇側(cè)鏈相連接。 ? 甲哌卡因、布比卡因和羅哌卡因都是側(cè)鏈為 N取代的哌啶甲酰胺類(lèi)化合物?？峥ㄒ虻谋砻媛樽碜饔帽瓤煽ㄒ驈?qiáng)約 100倍，而毒性?xún)H為可卡因的 2倍。鉀離子可以自由進(jìn)入細(xì)胞，因此細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子是鉀，而細(xì)胞外的主要離子是鈉和氯原子。 – 局部麻醉藥的分子機(jī)制： 局部麻醉藥 ? 局麻藥可作用于神經(jīng)，提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)所需的閾電位，抑制動(dòng)作電位去極化上升的速度，延長(zhǎng)動(dòng)物電位的不應(yīng)期，甚至使神經(jīng)細(xì)胞喪失興奮性及傳導(dǎo)性。 局部麻醉藥 ? （ 2）與乙酰膽堿系統(tǒng)的相互作用：局麻藥可能可以與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體。 ? 藥物達(dá)到其受體結(jié)合位點(diǎn)的途徑很多，依賴(lài)于藥物分子的大小， pKa，脂溶性以及電壓和頻率依賴(lài)的通道狀態(tài)。 ? 親脂性部分與親水性部分應(yīng)該有適當(dāng)平衡，即應(yīng)有一定的脂水分配系數(shù)，才利于發(fā)揮其麻醉活性。親脂部分為芳基或芳雜環(huán)取代物（如 2,6二甲苯酚基團(tuán)）。這個(gè)官能團(tuán)的加入只是增加（烷氧基）或減少（