【正文】 of rat hepatic stellate cells stimulated by transforming growth factorbeta in vitro via upregulation of Smad 7. J Ethnopharmacol 2021。369(Pt 2):3118. 6 Annes JP, Chen Y, Munger JS, et al. Integrin alphaVbeta6mediated activation of latent TGFbeta requires the latent TGFbeta binding protein1. J Cell Biol 2021。 XXXXX 修飾 XXXXXXXXX 對(duì)肝星狀細(xì)胞活化、增殖、 XXXXXXX 信號(hào)通路影響。 研究 XXXXXX 對(duì) HSC 生物活性影響及機(jī)制，為中西藥結(jié)合肝纖維化 雙靶向、 多靶點(diǎn)、協(xié)同治療提供理論基礎(chǔ)。 XXXXXX 體內(nèi) HSC 靶向性、抗肝纖維化效果比較與評(píng)價(jià)。高效液相（ HPLC）、質(zhì)譜等方法鑒定合成產(chǎn)物純度及分子量。高效液相（ HPLC）和質(zhì)譜分析法進(jìn)物產(chǎn)物純化與鑒定。 (3) 均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)，確定影響包封率的主要因素。 (1)配體結(jié)合的濃度 效應(yīng)關(guān)系 XXXXXXXXXXX。 (5) 平衡解離常數(shù) (Kd )和細(xì)胞最大結(jié)合位點(diǎn)數(shù) (Bmax) XXXXXXXXXXX。 (2)XXXXXX 對(duì) TGFβ1效應(yīng)影響 XXXXXXXXXXXX。 (3)XXXXXXX 在肝纖維化大鼠肝臟內(nèi)分布 采用 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX。 技術(shù)路線(xiàn)圖（略）。 相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)成熟，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信 。 申請(qǐng)人長(zhǎng)期從事 肝纖維化防治研究 ， 先后承擔(dān)包括國(guó)家自然基金在內(nèi)的各類(lèi)科研項(xiàng)目 15項(xiàng)，指導(dǎo)或協(xié)助指導(dǎo)博士后、博士生及碩士生 70余名。2021年 7月，原上海第二醫(yī)科大學(xué)與原上海交通大學(xué)合并，組建新的上海交通大學(xué)。 本課題 首次研究 XXXXX生物小分子通過(guò) XXXXX與中藥粉防己堿相聯(lián)合，多途徑、互補(bǔ)與協(xié)同防治肝纖維化。 在體內(nèi) XXXXXXXXX，有效 降低有效劑量、提高療效和 降低副作用 。承擔(dān)了包括國(guó)家自然科學(xué)基金在內(nèi)的各類(lèi)科研項(xiàng)目 20 多項(xiàng)，先后獲省部級(jí)以上科技進(jìn)步獎(jiǎng) 10 項(xiàng)。該研究為指導(dǎo)粉防己堿在肝纖維化防治中應(yīng)用有重要價(jià)值。主要研究工作由本項(xiàng)目組成員參與并完成。已經(jīng)構(gòu)建成功的 RGDM6P 及相關(guān)技術(shù)要領(lǐng)，可直接用于本課題。 上海 交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院（原上海第二醫(yī)科大學(xué)）附屬 新華醫(yī)院 科研 中心與設(shè)立在新華醫(yī)院的 “211”工程重點(diǎn)建設(shè)單位上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所為本項(xiàng)目開(kāi)展提供了儀器、 技術(shù)支持和 信息服務(wù)平臺(tái)。1981 年和 1989 年分別獲 原 上海第二醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)碩士和醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。 率先 在我國(guó) 開(kāi)展鈣拮抗劑尤其是中藥 粉防己堿 對(duì)肝纖維化防治研究， 取得豐富的粉防己堿抗肝纖維化基礎(chǔ) 和臨床研究成果，在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表相關(guān)論文 50 余篇。肝纖維化研究現(xiàn)狀及展望。中華肝臟病雜志 2021； 13(8):60910。 （論著） 6 王志榮 , 陳錫美 , 李定國(guó) , 魏紅山 , 黃新 , 展玉濤 , 汪余勤 , 陸漢明。聯(lián)合應(yīng)用粉防己堿與甘草酸抗肝 纖維化的實(shí)驗(yàn)研究。上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2021； 25(2):1125。 （論著） 10 程計(jì)林 , 周欣 , 高志剛 , 霍玉青 , 徐芹芳 , 李定國(guó)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 與轉(zhuǎn)基因治療肝纖維化。臨床肝膽病雜志 2021； 17(3):1735。 （論著） 15 陳穎偉 , 李定國(guó)。 Smad7 基因過(guò)表達(dá)對(duì) L02 肝細(xì)胞株增殖的影響。中華消化雜志 2021； 25(7):40912。 （論著） 19 Zhou X, Li D, Li X, Lu H, Zhang W. A bination of Ang II and carbon tetrachloride accelerates process of hepatic fibrosis. Chin Med J 2021；116(1):625.（論著） 20 陳穎偉 , 衛(wèi)新革 , 展玉濤 , 張文竹 , 徐芹芳 , 李定國(guó)。 陳源文，男， 1976 年 8 月出生，博士。 作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人完成校 基金項(xiàng)目“氧化苦參堿對(duì) TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響及機(jī)制（編號(hào) BXJ0215）”研究工作，負(fù)責(zé)完成上海市教委基金項(xiàng)目“粉防己堿影響肝星狀細(xì)胞活化信號(hào)分子研究（編號(hào) 02BK14）”，并參與國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“ RGD 修飾細(xì)胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究(編號(hào) 30170412）”的細(xì)胞學(xué)部分的研究工作。中華消化雜志 2021； 22(10)： 6213。 （論著） 5 陳源文 , 李定國(guó) , 吳建新 , 陳穎偉 , 陸漢明。 Smad7 基因過(guò)表達(dá)對(duì) L02 肝細(xì)胞株增殖的影響。中華消化雜志 2021； 25(7):409412。 1996 年和 2021年分別獲上海第二醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位、醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。近期發(fā)表與本課題相關(guān)的論文有： 1 劉清華 , 李定國(guó) , 黃新 , 尤漢寧 , 潘勤 , 徐雷鳴 , 徐芹芳 , 陸漢明。 17β雌二醇及代謝產(chǎn)物對(duì)大鼠 HSC 功能的影響。雌激素對(duì)雄性大鼠肝纖維化形成的影響。碩士。 在本課題中參與受體 調(diào)節(jié)載藥脂質(zhì)體構(gòu)建與細(xì)胞學(xué)功能分析。 主要從事肝纖維化防治研究。 近期發(fā)表的與本課題相關(guān)論文： 1 陳穎偉 , 衛(wèi)新革 , 展玉濤 , 張文竹 , 徐芹芳 , 李定國(guó)。單味生大黃對(duì)肝纖維化的影響。上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2021； 24(6)： 41720。 （論著） 5 陳穎偉 , 陳源文 , 王連升 , 李定國(guó)。 RGDM6P 對(duì)原代肝星狀細(xì)胞的影響。放射免疫學(xué)雜志 2021； 17(6):4335。 2021 年畢業(yè) 山東醫(yī) 科大學(xué)，獲學(xué)士學(xué)位，同年考入原上海第二醫(yī)科大學(xué)， 2021 年獲碩士學(xué)位。 近期發(fā)表的與本課題相關(guān)論文 ： 1 王連升 , 李定國(guó)。 （綜述） 2 王連升 , 陳穎偉 , 張建華 , 李定國(guó) , 陸漢明。 孫巧玲，女， 1976 年 9 月出生。近期發(fā)表論文 1 篇。一直從事慢性肝病，尤其是脂肪性肝病的研究工作，在肝損傷動(dòng)物模型制作及藥物防治研究方面的較豐富的研究經(jīng)歷。(3):7981。 3 范建高、丁曉東、王國(guó)良、徐正婕、鄭曉英、田麗艷。肝臟 2021； 9(4):2258。 2021 年畢業(yè)于上海第二醫(yī)科大學(xué)，獲醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。 徐琴芳，女， 1954 年 2 月出生。計(jì)劃 2021年 1月起至 2021年 12月止，經(jīng)費(fèi) 。項(xiàng)目已于 2021 年 12 月順利完成和結(jié)題。 在此工作基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行了干預(yù) TGFβSmad7 信號(hào)通路抗肝纖維化的研究： ① 成功構(gòu)建攜外源 Smad7 基因腺病毒、 Smad7 與 uPA 共表達(dá)腺病毒，并進(jìn)行了肝纖維化轉(zhuǎn)基因治療研究； ② 研究了小劑量粉防己堿抗 HSC 活化與TGFβSmad7 信號(hào)通路關(guān)系； ③ 目前嘗試開(kāi)展利用 RGDM6P 小分子實(shí)現(xiàn)HSC 靶向和與其它藥物協(xié)同多途徑抗 HSC 活化和功能的研究。已經(jīng)構(gòu)建成功的 RGDM6P 已經(jīng)經(jīng)過(guò)功能檢測(cè)，可直接用于本課題。 結(jié)果： ① 與 TGFβ1組相比， RGDM6P 組 HSC 上清中 PCⅢ 含量顯著降低， αSMA 表達(dá)明顯減低；與 CCl4 模型組相比， RGDM6P 組膠原面積比例顯著減小，肝功能指標(biāo)明顯改善，血清 PCⅢ 含量顯著降低，且優(yōu)于 RGD 和M6P 組； ② pCIRGDSmad7 組 HSC 上清 III 型膠原水平明顯低于對(duì)照質(zhì)粒pCI 組；免疫組化顯示，肝纖維化時(shí)大鼠肝組織中 TGFβ1 和整合素表達(dá)增強(qiáng)，Smad7表達(dá)則降低； pCIRGDSmad7基因治療組大鼠肝組織 Smad7表達(dá)增強(qiáng)，TGFβ1 和整合素表達(dá)均顯著降低； HE 和 VG 染色顯示， pCIRGDSmad7 基因治療組肝組織纖維化程度較模型組明顯減輕。外源性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1與小鼠肝細(xì)胞 Smad7 mRNA 及蛋白表達(dá)的關(guān)系。放射免疫學(xué)雜志 2021； 17(6):4335。 4 王連升 , 陳穎偉 , 張建華 , 李定國(guó) , 陸漢明。 Smad7 和組織器官纖維化。上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2021； 24(6)： 41720。 8 程計(jì)林 , 周欣 , 李定國(guó) , 魏紅山 , 黃新 , 王志榮 , 展玉濤 , 張晶 , 徐芹芳 , 陸漢明。 （四）其他附件清單 附件一 查新報(bào)告（掃描件略） 附件二 論著“ Tetrandrine inhibits activation of rat hepatic stellate cells stimulated by transforming growth factorbeta in vitro via upregulation of Smad 7