【正文】 Smad 7. J Ethnopharmacol 2021； 100(3):299305. （論著） 3 Chen YW, Wu JX, Chen YW, Li DG, Lu HM. Tetrandrine inhibits activation of rat hepatic stellate cells in vitro via transforming growth factorbeta signaling. World J Gastroenterol 2021； 11(19):29226. （論著） 4 陳源文 , 李定國 ， 吳建新 , 陳穎偉 , 陸漢 明。 2021 年申請國家自然科學(xué)基金項目“ IL10 或 uPA 基因修飾骨髓源性肝干細胞移植防治肝纖維化的比較研究”獲資助（編號 30500236）。 2021 年畢業(yè)于江西醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，獲學(xué)士學(xué)位，同年考入原上海第二醫(yī)科大學(xué)， 2021 年獲內(nèi)科學(xué)博士學(xué)位。大黃與粉防己堿抗實驗性肝纖維化的對照研究。 （論著） 18 汪余勤 , 李定國 , 吳建新 , 宗春華 , 董國芳 , 瞿春瑩 , 陸 漢明。上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2021； 25(2):1036。 Smad7 和組織器官纖維化。 （論著） 13 Wei FS, Li DG, Lu HM, Zhan YT, Wang ZR, Hang X, Xu QF. The role of enalapril in pathogenesis of CCL4 induced hepatic fibrosis. Journal of Shanghai Second Medical University 2021； 13(1):1923. （論著） 14 程計林 , 周欣 , 李定國 , 黃新 , 魏紅山 , 徐芹芳。中華消化雜志 2021； 22(10):6213。外源性轉(zhuǎn)化生長因子 β1與小鼠肝細胞 Smad7 mRNA 及蛋白表達的關(guān)系。 （論著） 9 杜學(xué)亮 , 陳穎偉 , 王連升 , 徐芹芳 , 李定國 , 吳真。中華消化雜志 2021；23(7):4356。粉防己堿抑制肝纖維化大鼠肝組織 cfos 和 cjun mRNA 表達。 （論著） 5 陳源文 , 李定國 , 吳建新 , 陳穎偉 , 陸漢明。上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2021；25(2):1016。 先后承擔包括國家自然基金在內(nèi)的各類科研項目 15 項，指導(dǎo)或協(xié)助指導(dǎo)博士后、博士生及碩士生 70 余名 ，獲省部級以上科技進步獎 10 項。 現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 消化系疾病第三研究室主任 、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任。 我們 可免費使用相關(guān)設(shè)備如層流無菌室、質(zhì)譜儀、高效液相色譜儀、定量 PCR 儀 、 NICOMP Particle Sizer Model 3700 分析系統(tǒng) 、流式細胞儀和 FlousS MultiImage 圖像分析儀等， 新華醫(yī)院和學(xué)院 均有SPF 級的動物飼養(yǎng)條件 。構(gòu)思本課題的重要原因之一是探討解決簡單單一藥物治療中發(fā)現(xiàn)的諸多問題而開展的，密切相關(guān)的細胞學(xué)、動物學(xué)實驗基礎(chǔ)也是本實驗成功的重要保證。 目前 我們正在利 用基金很少量結(jié)余款項進行合成 RGDM6P 修飾 SSL 的工作。（參見申請人簡歷及附件二、三） 生物小分 子化學(xué)合成及脂質(zhì)體構(gòu)建相關(guān)工作基礎(chǔ)。 粉防己堿抗肝纖維化研究工作積累。 研究證實 XXXXXXX可成為抗肝纖維化藥物新劑 型開發(fā)的有效載體。本課題是利用分子機制指導(dǎo)中西藥聯(lián)合應(yīng)用、構(gòu)建中藥靶向制劑提高療效 降低副作用 和多途徑協(xié)同作用抗肝纖維化的全新嘗試，是在總結(jié)自身工作基礎(chǔ)上進行的大膽設(shè)想與創(chuàng)新。作為上海交通大學(xué)的附屬單位，將在科研究設(shè)備和技術(shù)上更方便的得到比以往更廣泛的支持。近四年主持了國家自然科學(xué)基金 項目 “RGD修飾細胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究 (編號 30170412） ”和 “人卵泡抑素防治肝纖維化的實驗研究 (編號30170411)”的研究工作 ，項目組主要成員參與并完成以上研究工作。本研究使 用的實驗方法、動物模型和 生物分子化學(xué)合成 等多為國內(nèi)外應(yīng)用多年的經(jīng)典方法 ，并有自身實踐基礎(chǔ) 。 立項依 據(jù)有堅實的理論與實踐基礎(chǔ) 。 第六部分 XXXXXXX 防治大鼠肝纖維化 (1)造模 采用膽總管結(jié)扎和 CCl4肝纖維化兩種動物模型。 (3)XXXXXXXX 大鼠 HSC TGFβ 受體 XXXXXXX 信號通路影響 XXXXXXXXXXXXXX。 第四部分 XXXXXXX 對 HSC 生物學(xué)特性影響與機制 采用酶法分離大鼠 HSC。 (2) 配體結(jié)合的時間 效應(yīng)關(guān)系 XXXXXXXXXXXX。以包封率為評價指標，采用二項逐步回歸計算回歸方程，并進行方差分析，優(yōu)化條件。 反應(yīng)圖（略） 第二部分 長循環(huán)脂質(zhì)體制備、鑒定與 技術(shù) 條件優(yōu)化 (1) 脂質(zhì)體制備 采用經(jīng)我們改良的逆相蒸發(fā)法制備 。 反應(yīng)圖（略） (2) XXXXXXXXXXX 采用一步法合成。 3 擬采取的研究方案及可行性分析 研究方案： 第一部分 XXXXX 及 XXXXX 合成 (1) XXXXXX 合成及鑒定 采用我們研究室建立的方法，化學(xué)合成 XXXXXX。 研究 XXXXXXXX 體內(nèi) HSC 靶向性及防治 實驗性 肝纖維化的有效性， 為開發(fā)中藥新劑型、提高藥物在靶組織濃度、降低有效劑量 、 減輕副作用 和提高療效 提供 實踐基礎(chǔ) 。 XXXXXXXXX 的 藥代動力學(xué)特征、組織分布特征和 XXXXXXX 研究。165(5):72334. 7 XXXXXXXXXXXXXXXXX. 2 項目的研究內(nèi)容、研究目標 ， 以及擬解決的關(guān)鍵問題 研究內(nèi)容： XXXXX 化學(xué)合成與鑒定，二硬脂酸磷酯酰胺 XXXXXXXXXX 合成與鑒定。100(3):299305. 3 Breitkopf K, Haas S, Wiercinska E, et al. AntiTGFbeta strategies for the treatment of chronic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2021。本研究 將為 XXXXXXXX 等提供理論與實踐基礎(chǔ)。 XXXXXXXXXXXXXXXXX。 RGDM6P 新型復(fù)合分子的研制成功及其對 HSC 靶向與抑制功能的發(fā)現(xiàn)，有助于我們?nèi)パ芯扛嗟?HSC 靶向選擇性高、局部作用強、系統(tǒng)毒性小的新型藥物和 (或 )制劑，從而提高藥物的療效、減輕毒性反應(yīng)。 我們的研究發(fā)現(xiàn)， RGD 和 RGDM6P 均可抑制 HSC 活化。② XXXXXX。抑制 TGFβ1對 HSC 的作用一直以來均是抗肝纖維化重要著眼點 [3]。新近，我們在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)，低濃度 Tet 能上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子 β（ transforming growth factor factor β， TGFβ） 抑制性信號分子 Smad 7表達，調(diào)控 TGFβSmad 信號通路，抑制體外培養(yǎng)靜止期 HSC 活化，阻斷TGFβ1促靜止期 HSC 活化效應(yīng)， Tet 還誘導(dǎo)活化 HSC 活化逆轉(zhuǎn)。我們研究室在過去的十幾年中，對 Tet 抗肝纖維化作用及機制進行了系統(tǒng)研究，證實 Tet 是抗肝纖維化有效藥物。 報告正文 （一）立項依據(jù)與研究內(nèi)容 1立項依據(jù) 肝纖維化是嚴重威脅人類健康的重要疾病之一，迄今沒有滿意的治療方法。 注：考慮到本項目也將申請國家自然科學(xué)基金，從技術(shù)保密方面考慮，涉及核心技術(shù)和關(guān)鍵問題之處將以“ XXXXXXX”代替?？垢卫w維化是 Tet 的重要應(yīng)用領(lǐng)域 之一 。 為減少毒副反應(yīng)，拓展該藥物的臨床應(yīng)用，我們近四年從降低 Tet 的單藥劑量、聯(lián)合用藥及改造藥物毒性基團等方面進行實驗性探索。 TGFβ1是目前認識的最重要的促肝纖維化因子。這表現(xiàn)在 三 個方面 ：① XXXXXX。 基于以上研究結(jié)果， 我們研究室在國家自然科學(xué)基金資助下，過去三 年中 應(yīng)用化 學(xué)方法合成了 RGD 和 M6P，并將 RGD 與 M6P 結(jié)合成一新型復(fù)合分子 RGDM6P，研究比較了它們 對 HSC 靶向性及在 抑制 其 功能中的作用（ 項目名稱： RGD 修飾細胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究，編號：30170412） 。我 們 首次證實，新型復(fù)合分子RGDM6P 用于抗肝纖維化治療，無論在對 HSC 靶向的特異性，還是多位點聯(lián)合作用方面，都優(yōu)于單一的含 RGD 序列的肽段或 M6P（參見基金結(jié)題摘要，相關(guān)文章參見申請人簡歷及附件四） 。 當前，受體調(diào)節(jié)藥物靶向（ receptormediated drug targeting） 作為一種新型的給藥系統(tǒng)受到人們的重視 [16]。 綜上所述，我們擬在 XXXXXXXXXX。1(2):98105. 2 Chen YW, Li DG, Wu JX, et al. Tetrandrine inhibits activation