【正文】 XX。 放射性計數(shù)法測定 XXXXXX 與 HSC 結合活性，有效抑制 HSC 活化的劑量、時間參數(shù)等。 研究 XXXXXXXX 體內 HSC 靶向性及防治 實驗性 肝纖維化的有效性， 為開發(fā)中藥新劑型、提高藥物在靶組織濃度、降低有效劑量 、 減輕副作用 和提高療效 提供 實踐基礎 。 研究目標： 研究構 建 XXXXXXXX， 為抗肝纖維化藥物新劑型開發(fā)提供新型靶向載體。 XXXXXXXXX 的 藥代動力學特征、組織分布特征和 XXXXXXX 研究。 大鼠 HSC 分離培養(yǎng)， XXXXXXX 修飾脂質體 與肝星狀細胞體外結合活性研究。165(5):72334. 7 XXXXXXXXXXXXXXXXX. 2 項目的研究內容、研究目標 ， 以及擬解決的關鍵問題 研究內容： XXXXX 化學合成與鑒定，二硬脂酸磷酯酰胺 XXXXXXXXXX 合成與鑒定。125(1):17891. 5 Ludbrook SB, Barry ST, Delves CJ, et al. The integrin alphavbeta3 is a receptor for the latencyassociated peptides of transforming growth factors beta1 and beta3. Biochem J 2021。100(3):299305. 3 Breitkopf K, Haas S, Wiercinska E, et al. AntiTGFbeta strategies for the treatment of chronic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2021。 參考文獻 1 Friedman SL. Mechanisms of disease: Mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2021。本研究 將為 XXXXXXXX 等提供理論與實踐基礎。 結合國內外同行的研究報道與我們的研究基礎，不難推斷，XXXXXXXXXXXXXXXXX。 XXXXXXXXXXXXXXXXX?；谝陨?系列研究基礎 與設想 ，緊跟國內外 在 制劑學方面的進展，我們擬設計XXXXXXXXXXX。 RGDM6P 新型復合分子的研制成功及其對 HSC 靶向與抑制功能的發(fā)現(xiàn)，有助于我們去研究更多的 HSC 靶向選擇性高、局部作用強、系統(tǒng)毒性小的新型藥物和 (或 )制劑，從而提高藥物的療效、減輕毒性反應。研究還發(fā)現(xiàn) ， M6P 能提高 RGD 作用于 HSC 的靶向性，增加其局部濃度，使RGDM6P 顯示出 較 RGD 更強的抑制作用 [14]。 我們的研究發(fā)現(xiàn)， RGD 和 RGDM6P 均可抑制 HSC 活化。 綜上所述， XXXXXXX， 如能 XXXXXX， 可 進一步實現(xiàn) XXXXX 治療。② XXXXXX。在肝纖維化過程中， TGFβ 信號通路 還 與整合素信號通路存在密切聯(lián)系。抑制 TGFβ1對 HSC 的作用一直以來均是抗肝纖維化重要著眼點 [3]。這些全新研究成果進一步增強了我們開發(fā)這一傳統(tǒng)中藥的信心。新近，我們在國內外首次發(fā)現(xiàn)，低濃度 Tet 能上調轉化生長因子 β（ transforming growth factor factor β， TGFβ） 抑制性信號分子 Smad 7表達，調控 TGFβSmad 信號通路，抑制體外培養(yǎng)靜止期 HSC 活化，阻斷TGFβ1促靜止期 HSC 活化效應， Tet 還誘導活化 HSC 活化逆轉。近年國內 Tet 抗肝纖維化研究也由此逐漸走向低谷。我們研究室在過去的十幾年中，對 Tet 抗肝纖維化作用及機制進行了系統(tǒng)研究，證實 Tet 是抗肝纖維化有效藥物。 粉防己堿 （ tetrandrine，又名漢防己甲素）是中藥粉防己（ Stephania tetrandra S Moore）的主要有效生物堿成分，具有廣泛的藥理作用。 報告正文 （一）立項依據(jù)與研究內容 1立項依據(jù) 肝纖維化是嚴重威脅人類健康的重要疾病之一，迄今沒有滿意的治療方法。： 院科教部從我院申報國家自然科學基金項目中挑選了一份嚴格按照 報告正文撰寫提綱要求撰寫，并在撰寫的整體布局、寫作方法上比較適宜的申請書作為樣板申請書，提供給其他申請人在撰寫申請書時參考。 注：考慮到本項目也將申請國家自然科學基金，從技術保密方面考慮，涉及核心技術和關鍵問題之處將以“ XXXXXXX”代替。目前國內外絕大多數(shù)學者認為，肝星狀細胞（ hepatic stellate cell， HSC）激活是肝纖維化的關鍵，抑制 HSC的激活對肝纖維化的防治有重要 價值 [1]。抗肝纖維化是 Tet 的重要應用領域 之一 。然而，由于 Tet 的劑量安全范圍較小，以往研究發(fā)現(xiàn)的抗肝纖維化有效劑量與中毒劑量比較接近， 故 成為限制其臨床應用的重要因素。 為減少毒副反應，拓展該藥物的臨床應用，我們近四年從降低 Tet 的單藥劑量、聯(lián)合用藥及改造藥物毒性基團等方面進行實驗性探索。部分最新研究成果已經(jīng)整理成文發(fā)表在本領域有一定影響力的 SCI 索引源 期刊上 ，并被 SCI 收錄 (收錄號 IDS Number: 963XN )[2]（ 相關文章參 詳見 申請人 簡歷及附件 二、三 ）。 TGFβ1是目前認識的最重要的促肝纖維化因子。 Smad 7 是 HSC TGFβ 信號通路的 最 主要負反饋調節(jié)信號分子 ， 上調 Smad 7 是 抑制 TGFβ 對 HSC 不良生物效應的有措施之一 [4]。這表現(xiàn)在 三 個方面 ：① XXXXXX。③XXXXXXXXX。 基于以上研究結果， 我們研究室在國家自然科學基金資助下，過去三 年中 應用化 學方法合成了 RGD 和 M6P，并將 RGD 與 M6P 結合成一新型復合分子 RGDM6P，研究比較了它們 對 HSC 靶向性及在 抑制 其 功能中的作用（ 項目名稱： RGD 修飾細胞生物信息調控分子和綴合基因的功能研究，編號：30170412） 。 RGD在抑制 TGFβ 激活同時，還可阻止 HSC 與 ECM 結合，阻斷整合素信號轉導。我 們 首次證實，新型復合分子RGDM6P 用于抗肝纖維化治療，無論在對 HSC 靶向的特異性，還是多位點聯(lián)合作用方面，都優(yōu)于單一的含 RGD 序列的肽段或 M6P（參見基金結題摘要，相關文章參見申請人簡歷及附件四） 。結合我們對 Tet 藥理作用的分 子機制的研究結果，不難發(fā)現(xiàn)， XXXXXXXX。 當前，受體調節(jié)藥物靶向（ receptormediated drug targeting） 作為一種新型的給藥系統(tǒng)受到人們的重視 [16]。 迄今為止，尚未見到 XXXXXXXXXXX。 綜上所述，我們擬在 XXXXXXXXXX。 XXXXXXXXXX 可以設想， 如能取得預期效果， 經(jīng)過良好設計的基礎研究后，這一 XXXXXX 應用于臨床 的時間不會太久， 前景廣闊。1(2):98105. 2 Chen YW, Li DG, Wu JX, et al. Tetrandrine inhibits activation of rat hepatic stellate cells stimulated by transforming growth factorbeta in vitro via upregulation of Smad 7. J Ethnopharmacol 2021。29(11 Suppl):121S131S. 4 Dooley S, Hamzavi J, Breitkopf K, et al. Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis in rats. Gastroenterology 2021。369(Pt 2):3118. 6 Annes JP, Chen Y, Munger JS, et al. Integrin alphaVbeta6mediated activation of latent TGFbeta requires the latent TGFbeta binding protein1. J Cell Biol 2021。 不同類型脂質體的制備、技術參數(shù)優(yōu)化、物理性質鑒定和脂質體藥物包封率、載藥量、配體結合率鑒定與提高。 XXXXX 修飾 XXXXXXXXX 對肝星狀細胞活化、增殖、 XXXXXXX 信號通路影響。 XXXXXXXX 對 膽總管結扎和 CCl4大鼠肝纖維化防治作用。 研究 XXXXXX 對 HSC 生物活性影響及機制，為中西藥結合肝纖維化 雙靶向、 多靶點、協(xié)同治療提供理論基礎。 擬解決的關鍵問題： 高藥物包封率、高配體修飾率的穩(wěn)定 XXXXXXXX 制備。