【正文】 毒的 CTF兩部分（ Cterminal APPamyloid)、磷酸化細(xì)胞膜跨膜蛋白 ，腦、肺、腎、肌、脾等β淀粉 (di224。第二十一 頁 ，共一百二十二 頁 。)酶介導(dǎo) 。i)形成第二十三 頁 ，共一百二十二 頁 。紅色的為老年斑，綠色為小神經(jīng) (sh233。c.Aβ是膽堿能神經(jīng)元的神經(jīng)調(diào)節(jié)物，可對膽堿能性神經(jīng)元造成損害，使突觸丟失和神經(jīng)原功能低下，神經(jīng)元皺縮 (zh242。 也是 App軸漿轉(zhuǎn)運的信號。Aβ毒性作用機制：抑制神經(jīng)元對葡萄糖的攝取，增加谷氨酸的釋放，胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)破壞 (p242。細(xì)胞活性氧產(chǎn)生，對各種傷害性刺激反應(yīng)增強， 神經(jīng)細(xì)胞的退行性變性可能是新的細(xì)胞死亡形式 neurodegenerasis）；如同 神經(jīng)細(xì)胞凋亡。x236。[Aβ與 AD癡呆 (chīdāi)第三十三 頁 ，共一百二十二 頁 。是神經(jīng)退行型疾病的細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志 .xu225。(microtubule(1)Tau蛋白一種分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的低分子量含磷糖蛋白； ? 由細(xì)胞骨架功能障礙改變骨架結(jié)構(gòu) ,造成受影響的基因 (jīyīn)產(chǎn)物堆積而引起的疾病 細(xì)胞骨架病 .第三十五 頁 ，共一百二十二 頁 。tau) ：在周圍 (zhōuw233?；蚓幋a而成 .最小的異構(gòu)體包含 352個氨基酸 ,441個氨基酸第三十六 頁 ，共一百二十二 頁 。? 是軸突生長發(fā)育和神經(jīng)原極性形成的不可缺少的因素 。ushǒu)螺旋盤旋而成的雙螺旋絲結(jié)構(gòu) 直徑 2224nm,每 80nm處有一狹窄區(qū) ,直徑 n)纖絲 （ PHF)第四十 頁 ，共一百二十二 頁 。)tau(Ctau)。 導(dǎo)致神經(jīng)纖維退化 ,d249。正常 tau蛋白每分子含 2個磷酸基，而 PHFtau蛋白異常磷酸化位 tau，ADtau研究表明， 磷酸酯酶 活性降低可能與 tau蛋白過度磷酸化有關(guān)。微管結(jié)構(gòu)破壞 ,正常軸突轉(zhuǎn)運受損引起突觸丟失 ,神經(jīng)元功能受損 ,發(fā)生神經(jīng)退行型病變 .第四十五 頁 ，共一百二十二 頁 。：體外可使 tau磷酸化的有：可參與 tau的過度磷酸化、 PHF和 NFT的形成 CaMKⅡ 可催化 tau蛋白 262位絲氨酸發(fā)生磷酸化，但只抑制其促微管組裝活性的 40%。GSK34.CDK5（ cyclin－ dependentxu225。zǐ)激活中性蛋白 酶 )水解 ,去磷酸化降低 tau蛋白對 CANP的抵抗性 。l232。第五十 頁 ，共一百二十二 頁 。的 tau蛋白易于形成二聚體，失去與微管 (wēi所以 tau蛋白截斷是細(xì)胞凋亡和 PHF形成過程中的重要環(huán)節(jié)之一。),可能作為分子伴侶 ,調(diào)節(jié) PKC,PLD等 ,已在 SP中發(fā)現(xiàn)，它由 140個氨基酸組成， 其中 61~95的 35個氨基酸肽段可與 ⑤ NFT形成過程 PHF的主要亞單位是過度磷酸化的 Tau蛋白。雖然這種 Tau蛋白脫磷酸后仍可恢復(fù)結(jié)合微管蛋白功能，但卻易于聚合成 PHF。 Tau蛋白截斷也可能與過度磷酸化關(guān)系不大。神經(jīng)原纖維 (xiānw233。i)纏結(jié)）第五十六 頁 ，共一百二十二 頁 。腦老化的可能機制（一）代謝紊亂 聚集－第二要素： 第五十九 頁 ，共一百二十二 頁 。nb225。線粒體 DNA不穩(wěn)定，點突變比正常人高，導(dǎo)致海馬區(qū)出現(xiàn)凋亡。p75NGFR的結(jié)合刺激 JNK介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和Caspase9介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)。receptor： N－甲基－ D－天冬氨酸受體第六十二 頁 ，共一百二十二 頁 。 SOD H2O2H2O過氧化氫 (ɡu242。w249。H2O(ROH+H2O)SNADP+ w249。hu224。peroxidase)谷胱甘肽還原酶 (glutathione)產(chǎn)物清除障礙 NFT與泛素結(jié)合： AD病人 PHF－ Tau增加幾百倍，泛素亦增加，但它們成為 NET? 2? 2第六十五 頁 ，共一百二十二 頁 。Wnt /βcateninw233。Wnt /βcatenin 信號途徑y(tǒng)242。Wnt 信號與細(xì)胞特化和干細(xì)胞： 皮膚干細(xì)胞、腸細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、造血細(xì)胞的分化；第七十一 頁 ，共一百二十二 頁 。 (x236。信號途徑 的主要成分：第七十三 頁 ，共一百二十二 頁 。6.第七十四 頁 ，共一百二十二 頁 。kinase3β)蘇氨酸殘基上，磷酸化的 βcatenin再結(jié)合到 βTRCP蛋白上，受泛 素的共價修飾，被蛋白酶 體 (proteasome）降解(ji224。CK1：酪蛋白激酶（ caseinnb225。黏附 ；細(xì)胞質(zhì) :ng)因子 )zhu243。nli224。ngch225。第八十一 頁 ，共一百二十二 頁 。 信號 (x236。nli224。nh224。nɡngch225。胞質(zhì) βcatenin含量升高 ， GSK3胞質(zhì) βcatenin含量下降 ，促進凋亡)AD發(fā)生促進 AD發(fā)生第八十五 頁 ，共一百二十二 頁 。njīng)退行性病變 ,神經(jīng)元死亡 .－作為神經(jīng)保護劑通過 Wnt /βcatenin信號途徑 Aβcatenin進入核 激活 Wnt 信號通路 ,抗凋亡 .第八十八 頁 ，共一百二十二 頁 。、 AβAchE和 Li影響 (yǐngxiǎng)胞質(zhì) βPPARs(過氧化物酶體增殖激活受體 類固醇受體 )oji233。使胞漿 βcat增加，使神經(jīng)元存活能力加強。bāo)對抗 A微管相關(guān) (xiāngguān)蛋白第九十三 頁 ，共一百二十二 頁 。? AF267Bj236。β形成 A第九十五 頁 ，共一百二十二 頁 。)GSK3β活性，增加胞質(zhì) βCat? Fig. 7. The GSK3β activity increase associated to Aβneurotoxicity and Wnt/hcatenin signaling inhibition is prevented by M1 mAChR activation in hippocampal neurons. (A) Cells were cotreated with 5 μM Aβwith or without 10 μM AF267B in the presence or absence of 10 nM PNZ. GSK3h activity was measured in GSK3h immunoprecipitates by scintillation counting and expressed as percentage in relation to the control activity of untreated neurons. (*。tǒng)與 NFT第九十八 頁 ，共一百二十二 頁 。泛素 26S蛋白酶體通過泛素依賴型方式降解 tau。第九十九 頁 ，共一百二十二 頁 。AD患者的蛋白酶體功能異常，是導(dǎo)致 PHF形成 NFT的原因。；第一百 頁 ，共一百二十二 頁 。NFT由異常磷酸化的 tau組成，異常磷酸化的 tau在 AD中聚集成 PHF，進而形成 NFT。c.泛素 (ubiquitin)?76個氨基酸組成 (zǔ一級結(jié)構(gòu)高度保守216。蛋白酶體 (proteasome)processE1：泛素激活 (jī)酶 E3：泛素蛋白連接酶 (辨認(rèn) (bi224。E2UB COS? E1激活泛素分子；? 激活的泛素被轉(zhuǎn)移至 E2的巰基上；? E2將泛素固定在需要降解的蛋白質(zhì)上? E3具有辨認(rèn)蛋白質(zhì)的功能，將活化的泛素轉(zhuǎn)給要降解的蛋白質(zhì)的 ε－氨基 (ānjī)形成異肽鍵。nɡ第一百零七 頁 ，共一百二十二 頁 。PS1? PS1位于 14號染色體 (1431～ qPSPS在胚胎神經(jīng)系統(tǒng)形成、中軸骨骼發(fā)育和體節(jié)發(fā)生中起重要作用 。)凋亡、 Aβ的生成、 tau磷酸化等 AD的病理過程 .第一百零九 頁 ，共一百二十二 頁 。PS在 AD中的作用：PS與 AD相關(guān)的基因突變PS1位于 ， 有 135種突變于 AD相關(guān) ： －能量代謝障礙 2＋ 自由 (z236。βcat穩(wěn)定性下降 GSK3PS作為 γ分泌酶直接參與 APP的代謝過程，促進 PS影響 APP的轉(zhuǎn)運，促進 APP代謝生成 (shēnɡPS通過影響蛋白折疊，促進細(xì)胞凋亡第一百一十二 頁 ，共一百二十二 頁 ?；?qū)W說：目前已發(fā)現(xiàn)了 4種與 AD有關(guān) (yǒuguān)的基因－ APP基因、載脂蛋白 E基因、 第一百一十三 頁 ，共一百二十二 頁 。)外， NE、 5HT、 DA系統(tǒng)的功能也低下 (dīxi224。因此 膽堿能系統(tǒng)活性低下可能是 AD的主要病理因素 。4.6.7.第一百一十五 頁 ，共一百二十二 頁 。Wnt /βcatenin信號途徑中對抗 Au)改變 .第一百一十七 頁 ，共一百二十二 頁 。通過 Wnt /βcatenin信號途徑對抗 A第一百一十八 頁 ，共一百二十二 頁 。內(nèi)容 (n232。誘導(dǎo) 神 經(jīng) 元死亡而致 :自由基氧化 導(dǎo) 致DNA突 變 、脂 質(zhì) 氧化等。PS)有關(guān)，其突 變 和早老性癡呆 遺傳類 型有關(guān)。鈣 代 謝 紊亂 (wěnlu2