【正文】 鈣 代 謝 紊亂 (wěnlu224。誘導 神 經(jīng) 元死亡而致 :自由基氧化 導 致DNA突 變 、脂 質 氧化等。第一百一十八 頁 ，共一百二十二 頁 。通過 Wnt /βcatenin信號途徑對抗 Au)改變 .第一百一十七 頁 ，共一百二十二 頁 。第一百一十五 頁 ，共一百二十二 頁 。6.因此 膽堿能系統(tǒng)活性低下可能是 AD的主要病理因素 。第一百一十三 頁 ，共一百二十二 頁 。基因學說：目前已發(fā)現(xiàn)了 4種與 AD有關 (yǒuguān)的基因－ APP基因、載脂蛋白 E基因、 第一百一十二 頁 ，共一百二十二 頁 。PS通過影響蛋白折疊，促進細胞凋亡PS影響 APP的轉運，促進 APP代謝生成 (shēnɡPS作為 γ分泌酶直接參與 APP的代謝過程，促進 βcat穩(wěn)定性下降 自由 (z236。PS1位于 ， 有 135種突變于 AD相關 ：PS在 AD中的作用：在胚胎神經(jīng)系統(tǒng)形成、中軸骨骼發(fā)育和體節(jié)發(fā)生中起重要作用 。PSPS1nɡE2UB COS)酶 E3：泛素蛋白連接酶 (辨認 (bi224。一級結構高度保守216。NFT由異常磷酸化的 tau組成，異常磷酸化的 tau在 AD中聚集成 PHF，進而形成 NFT。；第九十九 頁 ，共一百二十二 頁 。泛素 tǒng))GSK3β活性，增加胞質 βCat第九十五 頁 ，共一百二十二 頁 。β形成 A微管相關 (xiāngguān)蛋白第九十三 頁 ，共一百二十二 頁 。使胞漿 βcat增加，使神經(jīng)元存活能力加強。oji233。、 AβAchE和 Li影響 (yǐngxiǎng)胞質 β－作為神經(jīng)保護劑通過 Wnt /βcatenin信號途徑 njīng)退行性病變 ,神經(jīng)元死亡 .胞質 βcatenin含量下降 ，促進凋亡ngch225。nh224。nli224。nli224。黏附 ；細胞質 :CK1：酪蛋白激酶（ caseinkinase3β)6.信號途徑 的主要成分：第七十一 頁 ，共一百二十二 頁 。Wnt 信號途徑Wnt /βcatenin? 2)產(chǎn)物清除障礙 NFT與泛素結合： AD病人 PHF－ Tau增加幾百倍，泛素亦增加，但它們成為 NEThu224。SH2O(ROH+H2O)過氧化氫 (ɡu242。 SOD H2O2線粒體 DNA不穩(wěn)定，點突變比正常人高，導致海馬區(qū)出現(xiàn)凋亡。nb225。 聚集－第二要素： 腦老化的可能機制（一）代謝紊亂神經(jīng)原纖維 (xiānw233。雖然這種 Tau蛋白脫磷酸后仍可恢復結合微管蛋白功能，但卻易于聚合成 PHF。⑤ NFT形成過程),可能作為分子伴侶 ,調(diào)節(jié) PKC,PLD等 ,所以 tau蛋白截斷是細胞凋亡和 PHF形成過程中的重要環(huán)節(jié)之一。的 tau蛋白易于形成二聚體，失去與微管 (wēi第五十 頁 ，共一百二十二 頁 。l232。xu225。4.CaMKⅡ 可催化 tau蛋白 262位絲氨酸發(fā)生磷酸化，但只抑制其促微管組裝活性的 40%。：體外可使 tau磷酸化的有：研究表明， 磷酸酯酶 活性降低可能與 tau蛋白過度磷酸化有關。tau，ADtaud249。 PHF)第四十 頁 ，共一百二十二 頁 。ushǒu)螺旋盤旋而成的雙螺旋絲結構 直徑 2224nm,每 80nm處有一狹窄區(qū) ,直徑 最小的異構體包含 352個氨基酸 ,在周圍 (zhōuw233。tau) ：? 由細胞骨架功能障礙改變骨架結構 ,造成受影響的基因 (jīyīn)產(chǎn)物堆積而引起的疾病 細胞骨架病 .第三十五 頁 ，共一百二十二 頁 。(1)Tau蛋白癡呆 (chīdāi)第三十三 頁 ，共一百二十二 頁 。Aβ與 ADx236。細胞活性氧產(chǎn)生，增加谷氨酸的釋放，Aβ毒性作用機制：Aβ是膽堿能神經(jīng)元的神經(jīng)調(diào)節(jié)物，可對膽堿能性神經(jīng)元造成損害，使突觸丟失和神經(jīng)原功能低下，神經(jīng)元皺縮 (zh242。紅色的為老年斑，綠色為小神經(jīng) (sh233。)、磷酸化細胞膜跨膜蛋白 ，腦、肺、腎、肌、脾等β淀粉 (di224。APPfragment)和有神經(jīng)細胞毒的 CTF兩部分（ CterminalAβ）沉積而成。i)纏結 (NFT) :ch225。 現(xiàn)已達 8第十五 頁 ，共一百二十二 頁 。第十二 頁 ，共一百二十二 頁 。但它們含血管活性腸肽的細胞數(shù)沒有改變。神經(jīng)元在 生后停止分裂，即數(shù)目不再增加 。第九 頁 ，共一百二十二 頁 。神經(jīng)系統(tǒng)老化表現(xiàn)：（一）腦的大體改變i)結構出現(xiàn)衰退現(xiàn)象，伴隨著功能的下降，有機體對環(huán)境的應激能力也相應減弱 ?！囟ǖ碾x子通道蛋白磷酸化 →? 短期記憶 (j236。Kandel 2024年諾貝爾生理 (shēnglǐ)/醫(yī)學獎美國哥倫比亞大學爐架噴水管 )與分子生物學教研室孫黎光第一 頁 ，共一百二十二 頁 。 /βcatenin 信號 (x236。hu224。第二 頁 ，共一百二十二 頁 。jī) 噴水管 鰓和噴水管收縮→? 長期記憶：幾個星期 ? 強刺激 突觸結構功能改變 (形狀增大，突觸功能持久增強 )衰老是生命發(fā)展的后一階段，主要指有機體性成熟后所發(fā)生的與時間有關的各種改變。腦老化 ：是人體增齡過程中，神經(jīng)元緩慢發(fā)生的退行性改變 (神經(jīng)原群體缺失 (quē)為最明顯。 在下丘腦、乳頭體無神經(jīng)元丟失，視上核和室旁核的細胞密度 (m236。病理改變主要為皮層 (p237。5.但這些患者的就診率非常低。AD的病理性結構 (ji233。mǎ)、額葉皮質；第十七 頁 ，共一百二十二 頁 。APP)。Aβ的沉積與年齡成正比。precursorAβAPP(695AA) 某些蛋白酶降解 (ji224。生成非病理肽 ,發(fā)生在磷脂豐富區(qū)Aβ第二十四 頁 ，共一百二十二 頁 。APP分子內(nèi)信號即是 Aβ， Aβ是 APP正確轉運 (zhuǎnAPP經(jīng)軸突運輸?shù)男盘柕诙?頁 ，共一百二十二 頁 。樹突萎縮 (wěihu224。第三十 頁 ，共一百二十二 頁 。CaTau蛋白 磷酸化 AD(血管 (xu232。n)纖絲 （ Pairedassociaed? 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi) (4500～ 6由于轉錄產(chǎn)物 mRNA在轉錄后剪切修飾過程中的差異 ,6種異構體第三十七 頁 ，共一百二十二 頁 。② 與新聚合的微管束縛在一起 , 第三十八 頁 ，共一百二十二 頁 。Paired tau(ADtau)。從而引起神經(jīng)功能失調(diào)。21個。保持 (bǎoch237。第四十六 頁 ，共一百二十二 頁 。；（糖原合酶激酶 ） kinase 第四十九 頁 ，共一百二十二 頁 。一種豐富 (fēngf249。Aβ結合，促進 Aβ沉積 。過度磷酸化是形成 PHF的最起始的步驟。神經(jīng)元由于微管破壞，功能丟失，導致神經(jīng)原死亡。第五十七 頁 ，共一百二十二 頁 。 第一要素： 誘導神經(jīng)元死亡 (sǐw225。Aβ、 Tau蛋白 (d224。? RAGE受體 ( 高級糖化終末產(chǎn)物受體 )－清除已被非酶催化的糖基化反應的蛋白質（非酶催化的糖基化反應發(fā)生在自由基和蛋白質間的共價反應）。2O2﹣ ++qīnɡ)酶SOD：超氧化物 (chāodismutase)消除 (xiāoch)酶 G)酶 谷胱甘肽過氧化物 (ɡu242。reductase)第六十四 頁 ，共一百二十二 頁 。M）：可與 Aβ結合而不形成沉淀或纖絲。第六十六 頁 ，共一百二十二 頁 。i)Wnt基因 。(β鏈蛋白 )信號途徑? Wntng),參與胚胎發(fā)育 ,細胞生長調(diào)節(jié)等過程 .3.bāo)極性通路； （ Dishevelled， Dsh/Dvl）， Dsh能切斷 βcatenin的降解途徑（ Axin）：是一種支架 (zhīji224。7.nɡT細胞因子(lymophoidi)（ cadherin）的胞內(nèi)段及胞內(nèi)的 αcat結合 ，使之附著于細胞骨架蛋白－ 肌動蛋白（ actin） 上，介導 同型胞間黏附。)于細胞骨架蛋白－ 肌動蛋白（ actin） 上，介導 同型胞間黏附。ng)無 Wnt 信號時，胞膜中 βcat大部分與胞膜上 鈣黏蛋白 （ cadherin）的胞內(nèi)段及胞內(nèi)的 αcat結合，使之附著于細胞骨架蛋白－ 肌動蛋白（ actin） 上，介導同型胞間黏附 ；Fzd受體活化 (hu243。nh224。jiě)胞質 βcatenin含量A β阻斷 Wnt靶基因表達 神經(jīng)元死亡第八十四 頁 ，共一百二十二 頁 。促進增殖 β活性升高 (shēnɡNeuronal－ β增加后 ,胞質的 βcatenin明顯 (m237。第八十九 頁 ，共一百二十二 頁 。TGZ（ Troglitazone） PPARs的激活劑 對凋亡刺激有調(diào)節(jié)作用 ,有神經(jīng)