【正文】 n含量A β阻斷 Wnt靶基因表達(dá) 神經(jīng)元死亡第八十四 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。o)減弱GSK3 β活性胞質(zhì) βcatenin磷酸化Tau蛋白 (d224。ng)升高βcatenin積累 (jīlěi)進(jìn)入核內(nèi)與 TCF,LEF等 轉(zhuǎn)錄因子 (yīnzǐ)結(jié)合靶基因表達(dá)細(xì)胞增殖 nh224。GSK3β活性 βcatenin磷酸 (l237。Fzd受體活化 (hu243。ng)無(wú) Wnt 信號(hào)時(shí)，胞膜中 βcat大部分與胞膜上 鈣黏蛋白 （ cadherin）的胞內(nèi)段及胞內(nèi)的 αcat結(jié)合，使之附著于細(xì)胞骨架蛋白－ 肌動(dòng)蛋白（ actin） 上，介導(dǎo)同型胞間黏附 ；ng)減少第八十 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。)于細(xì)胞骨架蛋白－ 肌動(dòng)蛋白（ actin） 上，介導(dǎo) 同型胞間黏附。已可溶性分子 (fēnzǐ)自由存在核內(nèi) :Catenin細(xì)胞質(zhì)膜 :i)（ cadherin）的胞內(nèi)段及胞內(nèi)的 αcat結(jié)合 ，使之附著于細(xì)胞骨架蛋白－ 肌動(dòng)蛋白（ actin） 上，介導(dǎo) 同型胞間黏附。kinaseT細(xì)胞因子(lymophoid(β鏈蛋白）是一種多功能的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞連接處將 鈣粘蛋白 與 細(xì)胞骨架 連接起來(lái)，參與形成粘合帶，穩(wěn)定細(xì)胞黏附功能；而游離的 βcatenin可進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因表達(dá) . 第七十五 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。nɡ是一種蛋白激酶，在沒(méi)有 Wnt 信號(hào)時(shí)， GSK3β能將磷酸基團(tuán)加到 βcatenin氨基端的絲氨酸 /7.APC：是一種 抑癌基因 ，其突變引起良性腫瘤 —— 結(jié)腸腺瘤樣息肉（ adenomatous （ Dishevelled， Dsh/Dvl）， Dsh能切斷 βcatenin的降解途徑（ Axin）：是一種支架 (zhīji224。 被稱(chēng)為 形態(tài)發(fā)生素 （ morphogen） ,細(xì)胞外因子－ 是胚胎發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、移動(dòng)和分化的 旁分泌性 糖蛋白， bāo)極性通路；Wnt 有四個(gè)分支 : Wnt/3. 信號(hào)與器官發(fā)生 ：參與海馬回、中腦、大腦的發(fā)育、生長(zhǎng)錐的重建、肢體 (zhītǐ)起始、頂端外胚層建立等；ng),參與胚胎發(fā)育 ,細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等過(guò)程 .信號(hào)途徑? Wnt(β鏈蛋白 )i)Wnt基因 。1982年在小鼠乳腺癌發(fā)現(xiàn)了 Wnt基因，由于此基因激活小鼠乳腺癌相關(guān)基因的插入（ insertion），最初命名為 Intl癌基因 。信號(hào) (x236。第六十六 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。M與受體結(jié)合后，可將與 ? 2M）：可與 Aβ結(jié)合而不形成沉淀或纖絲。的成分， NFT對(duì)酶降解抵抗不能清除 。reductase)第六十四 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。)酶 谷胱甘肽過(guò)氧化物 (ɡu242。谷胱甘肽還原酶 –G)酶 yǎnɡdismutase)消除 (xiāochw249。qīnɡ)酶SOD：超氧化物 (chāo++2O2﹣ +高級(jí)糖化終末產(chǎn)物受體 清除已被非酶催化 (cuī? RAGE受體 ( 高級(jí)糖化終末產(chǎn)物受體 )－清除已被非酶催化的糖基化反應(yīng)的蛋白質(zhì)（非酶催化的糖基化反應(yīng)發(fā)生在自由基和蛋白質(zhì)間的共價(jià)反應(yīng)）。第六十 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。i)結(jié)合并激活許多蛋白 (d224。Aβ、 Tau蛋白 (d224。 第一要素： 誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡 (sǐw225。第五十七 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。i)纏結(jié) Neurifibrillary神經(jīng)元由于微管破壞，功能丟失，導(dǎo)致神經(jīng)原死亡。第五十三 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。過(guò)度磷酸化是形成 PHF的最起始的步驟。Aβ結(jié)合，促進(jìn) Aβ沉積 。聚集對(duì)神經(jīng)元有毒性， 一種豐富 (fēngf249。 第五十一 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。ɡuǎn)蛋白結(jié)合的能力。③ 截?cái)嘧饔?(truncation)i)物質(zhì)的醛基，經(jīng)氧化形成 Shiff堿，再經(jīng)分子內(nèi)重排而形成不溶性的交聯(lián)物。 第四十九 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。n)纖絲第四十八 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。kinaseMAPK（絲裂原激活蛋白激酶）？（糖原合酶激酶 ） ；第四十六 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。保持 (bǎoch237。59Mol磷酸 /M21個(gè)。)磷酸化：② 糖化和糖基化③ 截?cái)嘧饔芒?從而引起神經(jīng)功能失調(diào)。tau蛋白失去對(duì)微管的穩(wěn)定作用 (zu242?？剐栽黾?PHF的 tau(PHF tau(ADtau)。第四十一 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。PairedPHFⅠ 在電鏡下是單個(gè)螺旋絲 PHFⅡ 在電鏡下是纏結(jié)形式存在第三十九 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。 第三十八 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。② 與新聚合的微管束縛在一起 ,? Tau蛋白在神經(jīng)原元胞體內(nèi)合成，經(jīng)修飾后即磷酸化后進(jìn)入 (j236。6種異構(gòu)體第三十七 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。? 由于轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物 mRNA在轉(zhuǎn)錄后剪切修飾過(guò)程中的差異 ,i)神經(jīng)系統(tǒng)中 (9000),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi) (4500～ 6正常 tau蛋白可分兩種 :? 低分子量 tau蛋白 (LMWtau) ：? associaedn)纖絲 （ Paired（ neurifibrillaryAD(血管 (xu232。Tau蛋白 磷酸化 CaAβnɡ)可經(jīng)某些離子中介：第三十 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。hu224。樹(shù)突萎縮 (wěiuAPP經(jīng)軸突運(yùn)輸?shù)男盘?hào)第二十八 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。APP分子內(nèi)信號(hào)即是 Aβ， Aβ是 APP正確轉(zhuǎn)運(yùn) (zhuǎnnjīng)膠質(zhì)細(xì)胞 microglia）第二十七 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。Aβ第二十四 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。β,γ分泌 酶介導(dǎo) 。生成非病理肽 ,發(fā)生在磷脂豐富區(qū)APP(695AA) 某些蛋白酶降解 (ji224。Aβnfěn)樣前體蛋白第二十 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。precursorcleavingAβ的沉積與年齡成正比。fragment）。APP)。 Aβ由 39~43個(gè)氨基酸組成，它來(lái)自相對(duì)分子質(zhì)量大的前體蛋白（ βmǎ)、額葉皮質(zhì)；第十七 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。AD的病理性結(jié)構(gòu) (ji233。ng)，意識(shí)模糊。但這些患者的就診率非常低。8115.? 我國(guó) 65歲及以上老人占總?cè)丝诘谋壤龔?1990年的病理改變主要為皮層 (p237。 阿爾茨海默病(Alzheimer,s disease, AD)第十三 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。神經(jīng)元在分子水平上的增齡改變，主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：?老年斑 （ senile第十一 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。 在下丘腦、乳頭體無(wú)神經(jīng)元丟失，視上核和室旁核的細(xì)胞密度 (m236?，F(xiàn)在認(rèn)為很多 神經(jīng)元變小、萎縮的增齡變化是腦體積減少的主要 (zhǔy224。（二）細(xì)胞水平的改變)為最明顯。腦老化 ：是人體增齡過(guò)程中，神經(jīng)元緩慢發(fā)生的退行性改變 (神經(jīng)原群體缺失 (quē第七 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。衰老是生命發(fā)展的后一階段，主要指有機(jī)體性成熟后所發(fā)生的與時(shí)間有關(guān)的各種改變。 長(zhǎng)期記憶? 如果 新蛋白質(zhì)合成 被阻止 (zǔzhǐ)長(zhǎng)期記憶 將消失，短期記憶不受影響 。 突觸結(jié)構(gòu)功能改變 (形狀增大，突觸功能持久增強(qiáng) ) PK? 長(zhǎng)期記憶：幾個(gè)星期 ? 強(qiáng)刺激 Ca2+→y236。jī) 噴水管 鰓和噴水管收縮第二 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。學(xué)習(xí) (xu233。hu224。nh224。 /βcatenin 信號(hào) (x236。)與分子生物學(xué)教研室孫黎光第一 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。記憶 （ memory） 指將這種知識(shí)或新技能編碼、儲(chǔ)存及隨后讀出的過(guò)程。Kandel 2024年諾貝爾生理 (shēnglǐ)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)美國(guó)哥倫比亞大學(xué)爐架?chē)娝?溫和刺激 (c236。? 短期記憶 (j236。cAMP特定的離子通道蛋白磷酸化 →第五 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。→ 產(chǎn)生新蛋白質(zhì) →→衰老 (senility) ：衰老是一種 病理改變 ，是指過(guò)早、過(guò)快出現(xiàn)老化改變。i)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)衰退現(xiàn)象，伴隨著功能的下降，有機(jī)體對(duì)環(huán)境的應(yīng)激能力也相應(yīng)減弱 。神經(jīng)系統(tǒng)老化表現(xiàn)：（一）腦的大體改變y232。第九 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。神經(jīng)元在 生后停止分裂，即數(shù)目不再增加 。第十 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。但它們含血管活性腸肽的細(xì)胞數(shù)沒(méi)有改變。（細(xì)胞外）?神經(jīng)元纖維纏結(jié) （ Neurofibrillary第十二 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。多起病于老年前期或老年期，潛隱起病，緩慢進(jìn)展， 以智能損害 為主。第十五 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。 現(xiàn)已達(dá) 8/4。ch225。 第十六 頁(yè) ，共一百二十二 頁(yè) 。i)纏結(jié) (NFT) :Aβ蛋白聚集，海馬 (hǎiAβ）沉積而成。protein,fragment)和有神經(jīng)細(xì)胞