【正文】 受體,影響IP3R鈣通道活性的因素： Ca2＋ 促進開放：巰基試劑(sh236。bāo)內(nèi)[Ca2＋]的調(diào)節(jié),www.themegallery.com,Company Logo,第四十五頁，共一百八十三頁。i)磷酸化成為磷脂酸； 二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。oji233。ng),www.themegallery.com,Company Logo,第四十七頁，共一百八十三頁。,Phospholipase C signal transduction pathway,www.themegallery.com,Company Logo,第四十九頁，共一百八十三頁。由此可見，PKC能調(diào)節(jié)多種生理活動，使之處于動態(tài)平衡。,PKC對基因的活化過程可分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個階段。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應(yīng)基因并導(dǎo)致細胞增生或核型變化。,掌握: IP3/Ca2+和DAG/PKC信號傳遞途徑的基本(jīběn)過程；,【目的(m249。h233。,三、Ca2+－鈣調(diào)蛋白(d224。ng)質(zhì)膜和肌漿網(wǎng)的Ca2+通道；,質(zhì)膜Ca2＋通道(tōngd224。)：靶酶存在自抑制結(jié)構(gòu)域，結(jié)合CaM后，消除了自抑制作用而被活化。,Ca2+依賴性信息(x236。 關(guān)閉花生四烯酸信號傳導(dǎo)途徑 抑制CaM依賴的磷脂酶A作用,www.themegallery.com,Company Logo,第六十一頁，共一百八十三頁。j236。,配體與鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)合、引起受體的催化(cuī hu224。,一、cGMP的合成(h233。,cGMP的合成(h233。ng),www.themegallery.com,Company Logo,第六十七頁，共一百八十三頁。,www.themegallery.com,Company Logo,第六十八頁，共一百八十三頁。 PKG和PKA磷酸化相似、但對底物的親和力不同、表現(xiàn)不同的功能。,NO是非極性小分子，容易穿過細胞膜，從產(chǎn)生的細胞擴散到臨近細胞中，與可溶性的NO受體（腺苷酸環(huán)化酶）結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)。,www.themegallery.com,Company Logo,第七十一頁，共一百八十三頁。Ras是原癌基因cras表達的產(chǎn)物。,信 號 分子(fēnzǐ) 作用,www.themegallery.com,Company Logo,第七十四頁，共一百八十三頁。,www.themegallery.com,Company Logo,第七十五頁，共一百八十三頁。,催化性受體 位于細胞質(zhì)膜上稱為受體型(tǐx237。)步驟,www.themegallery.com,Company Logo,第七十七頁，共一百八十三頁。h233。,SOS (son of sevenless) SOS:一種(yī zhǒnɡ)鳥嘌呤核苷酸釋放因子、富含脯氨酸。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十頁，共一百八十三頁。 Ras是原癌基因（ras）產(chǎn)物，分子量為21KD，故又稱P21蛋白，類似于G蛋白的G?亞基。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十三頁，共一百八十三頁。h233。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十七頁，共一百八十三頁。 MAPK，如ERK1/2。 ERK的級聯(lián)激活過程：,www.themegallery.com,Company Logo,第八十九頁，共一百八十三頁。)Thr和Tyr的雙位點同時磷酸化而被激活,www.themegallery.com,Company Logo,第九十二頁，共一百八十三頁。 MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細胞功能的調(diào)控，尤其是在細胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。ng),www.themegallery.com,Company Logo,第九十四頁，共一百八十三頁。bāo)內(nèi)cAMP水平、PKA催化Ras分子中43ser磷酸化、降低Ras與ATP的親和力、抑制Raf的激活。,www.themegallery.com,Company Logo,第九十八頁，共一百八十三頁。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百頁，共一百八十三頁。 由于在JAKSTAT通路中,激活后的受體可與不同的JAKs和不同的STAT相結(jié)合，因此該途徑傳導(dǎo)信號更具多樣性和靈活性。j236。與其它PTK不同,JAK內(nèi)無Src同源區(qū)2(SH2)結(jié)構(gòu),因其既能催化與之相連的細胞因子受體發(fā)生(fāshēng)酪氨酸磷酸化,又能磷酸化多種含特定SH2區(qū)的信號分子從而使其激活,故稱之為Janus羅馬神話中前后各有一張臉的門神.,二、JAK,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零三頁，共一百八十三頁。 l243。n) → 細胞生理功能改變(gǎibi224。,通過JAK（Janus Kinase）STAT（signal transducer and activator of transcription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零六頁，共一百八十三頁。oji233。bāo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的特點和規(guī)律,①對于外源信息的反應(yīng)信號的發(fā)生和終止十分迅速； ②信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是多級酶反應(yīng)，具有級聯(lián)放大效應(yīng)； ③ 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(x236。ng)的規(guī)律和特點：,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十頁，共一百八十三頁。ch225。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？梢跃窒抻趩我怀煞?如特定受體)或某一環(huán)節(jié)．亦可同時或先后累及多十環(huán)節(jié)甚至多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑．造成調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)失衡。,一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常(y236。n)刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔 ，引起嚴重腹瀉和脫水。xi232。,（二）理化因素 化學(xué)性因素：如；多環(huán)芳烴類化合物鳥氨酸加合物→小鼠小G蛋白KRas基因12和13密碼子突變，→Ras的GTP酶活性↓→Ras處于與GTP結(jié)合的持續(xù)激活狀態(tài)，→ Ras – Raf（又稱MAPK kinase kinase ,MAPKKK） MEK(又稱MAPK kinase,MAPKK) ERK (extracellularsignal regulated kinase細胞外信號調(diào)節(jié)激酶。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十七頁，共一百八十三頁。ng)的機械刺激可促進細胞的生長、分化和功能。,（三）遺傳(y237。如；常染色體顯形遺傳的甲狀腺機能亢進患者中發(fā)現(xiàn)有TSHR的激活性突變，使甲狀腺素↑→甲亢。 刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用(zu242。,TSHR,甲狀腺細胞膜,www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十一頁，共一百八十三頁。 阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合 減弱或消除了TSH的作用 抑制甲狀腺素分泌 甲狀腺功能減退、黏液性水腫,www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十二頁，共一百八十三頁。,（五）內(nèi)環(huán)境因素,機體在缺血、缺氧、炎癥創(chuàng)傷等持續(xù)應(yīng)急狀態(tài)下，自穩(wěn)調(diào)節(jié)紊亂并導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細胞因子、炎癥介質(zhì)等大量釋放，可引起某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tōngl249。nb225?；颊咭话阌屑易迨罚袊乐馗哐呛透咭葝u素血癥外．多數(shù)(duōsh249。,胰島素作用(zu242。,1.胰島素受體異常(y236。無活性的胰島素受體在未與配體結(jié)合時即以二聚體的形式存在于細胞膜。胰島素與IR結(jié)合導(dǎo)致受體的PTK激活．該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活PI一3K及Ras—Raf一MEK—ERK等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路： ①促進葡萄糖轉(zhuǎn)運(zhuǎn y249。),www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十一頁，共一百八十三頁。bāo)內(nèi)分解破壞增多導(dǎo)致受體數(shù)量減少； ②受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸，使合成的受體不能正確折疊，與胰島素親和力下降； ③受體TPK活性降低，如甘氨酸1008突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū)TPK結(jié)構(gòu)異常，磷酸化酪氨酸的能力減弱。ng)，亦有黑皮及多毛癥，除糖屎病外，還臺并其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。,繼發(fā)性胰島素抵抗(dǐk224。節(jié)制飲食可阻斷(zǔ du224。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十四頁，共一百八十三頁。),惡性腫瘤的特征是高增殖、低分化．并具有轉(zhuǎn)移能力。ng 224。,腫瘤(zhǒngli)腫瘤細胞增殖與分化異常。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十八頁，共一百八十三頁。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受體的過度表達；在卵巢腫瘤亦可見PDGF受體高表達，且這些受體的表達與預(yù)后呈負相關(guān)。此外，還使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增強是腫瘤細胞的代謝特點(t232。,4.表達信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類 ras癌基因編碼的21kD小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通過與GTP結(jié)合而激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。)，促增殖信號增強而發(fā)生腫瘤。nb225。,(一)促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強 促細胞增殖因子產(chǎn)生增多 自分泌機制在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要(zh242。麗腫瘤細胞通常具有上述生長因子的受體。酪氨酸蛋白激酶受體(RTK)是多種生長因子受體以及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物。)表達。這些生長因子受體能介導(dǎo)相應(yīng)生長因子促進血管生成的作用(zu242。ng)。n)一種缺先了N端配體結(jié)合區(qū)的頭部截短的EGFR．這種受體處于配體非依賴性的持續(xù)激活狀態(tài)．能持續(xù)刺激細胞的增殖和轉(zhuǎn)化。生長因子與其受體結(jié)合后．能通過接頭蛋白(a卻“r，如GRB2，shc)與作為鳥苷酸交換因子(GEF)的SOS形成復(fù)合物，sos促使Rm與G12~P解離．而結(jié)合0TP．激活的R“GTP進一步激話Raf—MEK MAPK／ERlK信譬轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(圖7—5)．促進細胞增殖。在腫瘤中最常發(fā)現(xiàn)的R*突變是第12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺為其他氨基酸殘基所取代。ch233。受體和smad的突變司使TGF目的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，使細胞逃脫TGFB的增殖負調(diào)控從而發(fā)生腫瘤。長期的血管阻力增加可使左心壓力負荷過重，導(dǎo)致左心心肌肌細胞基因表達增強，RNA和蛋白質(zhì)合成增加，使心肌細胞肥大。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百四十九頁，共一百八十三頁。VSMC生物學(xué)變化可引起血管壁增厚、管腔狹窄、血管順應(yīng)性降低和血管重構(gòu)，在高血壓病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。 ⑶局部體液因子 牽拉刺激和一些激素信號可導(dǎo)致心肌組織中生長因子和細胞因子如TGFβ、FGF等合成分泌增多。)因子,激活PLCPKC,激活MAPK家族,胞內(nèi)Na+、Ca2+增高,PLCβ,DAG,IP3,PKC,基因表達與 細胞增殖↑,↓,↓,↓,ERK、JNK和p38,生長 分化 發(fā)育,炎凋生 癥亡長 反分 應(yīng)化,平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng) /肌漿網(wǎng)鈣通道開放,激活Ca鈣調(diào)蛋白 依賴性蛋白激酶,Na+/H+交換蛋白,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十二頁，共一百八十三頁。)作用。,GPCR,胞膜,Ca2+,離子通道,Ca2+↑,IP3,DAG,Gq,PI,PLC,PKC,Biologic responses,CA, AngⅡ等,G,R,R,基因表達增加(zēngjiā)，心肌和血管平滑肌增生,細胞(x236。)，使得化學(xué)刺激／信號，如兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮紊以及心肌細胞內(nèi)一些細胞因子和生長因子等發(fā)放增多。,1激活PLc—PKc通路去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ以及在心血管疾病中體內(nèi)增多的神經(jīng)體液因子和生長因子／細胞因子等可以激活磷脂酶c(PLc)，產(chǎn)生脂質(zhì)雙信使gAG和【P。如將自發(fā)性高血壓大鼠(SHRj腹主動脈縮窄8小時后，心肌的PK(：話性及In明顯增高。,2融活cAMP—PKA通路去甲腎上腺素等配體與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合后．可以通過刺激墅G蛋白(Gs)，激活腺苷酸環(huán)化酶(A c)，并引發(fā)cAMP—PKA通路。)其功能。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十九頁，共一百八十三頁。但如心肌過度肥大，可使心肌組織發(fā)生不同程度的缺血缺氧．能量生成障礙；而心肌基質(zhì)成分(如腔原纖維)的增多和沉積則可造成心室重構(gòu)，降低心肌的收縮性和順應(yīng)性，,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十頁，共一百八十三頁。njīng)*奮，血中去甲腎上腺素濃度增高，這種增高可增加心肌收縮力．具有代償意義。已證明心力衰竭發(fā)生時不但有心肌細胞功能異常(y236。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)B一腎上腺紊受體(B AR)不同亞型介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的最終效應(yīng)是不同的。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十三頁，共一百八十三頁。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可以局限于單一環(huán)節(jié)，亦可同時或先后累及多個環(huán)節(jié)甚至多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，造成(z224。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙還可介導(dǎo)某些非特異性反應(yīng)，出現(xiàn)在不同的疾病過程中。o fǎ)和新一代藥物的設(shè)計提供了新思路和作用的新靶點。它們中有些在臨床應(yīng)用時已取得明確的療效．有些也巳顯示出一定的應(yīng)用前景。以糾正信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為目的的生物療法和藥物設(shè)計已成為近年來一個新的研究熱點。)有關(guān) （A）受體型酪氨酸蛋白激酶 （B）G蛋白偶聯(lián)受體 （C）CGMP （D）腺苷酸環(huán)化酶 （E）離子通道受體,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十七頁，共一百八十三頁。zh236。 NF?B通常(tōngch225。)過程示意圖,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十二頁，共一百八十三頁。,SMAD最早被證實的T?RⅠ激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)兩個基因的名字(m237。,胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息(x236。u)分析,細胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十五頁，共一百