【正文】 還是信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞直至作用靶蛋白(d224。,（一）胰島素抵抗性糖尿病,遺傳性胰島素受體異常，包括 受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸 受體TPK活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū) TPK結(jié)構(gòu)異常 糖尿病2型主要表現(xiàn)為靶細(xì)胞對(duì)胰島素的不敏感或者抵抗．故又稱為胰島素抵抗性糖尿病。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十六頁，共一百八十三頁。ng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十七頁，共一百八十三頁。nɡ)。,胰島素受體為酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受體。,胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制(jīzh236。ng),因基因點(diǎn)突變所致，包括： ①受體合成減少或結(jié)構(gòu)異常的受體在細(xì)胞(x236。shēn)免疫性胰島素抵抗性糖尿病,患者多為女性(nǚx236。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十三頁，共一百八十三頁。其原因是肥胖患者通常攝人過量，使餐后血糖濃度明顯增高，進(jìn)而引起血中胰島素濃度升高，長時(shí)間增高的胰島素可通過下訶作用使IR減少，導(dǎo)致靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低．從而出現(xiàn)糖尿病的癥狀。有報(bào)道高葡萄糖的毒性作用可使IR的PTK活性降低，但其機(jī)制尚不清楚。,（二）腫瘤(zhǒngli腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因改變．造成調(diào)控細(xì)胞生長、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控、分化受阻和(或)凋亡障礙(zh224。這里只討論導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過度增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十六頁，共一百八十三頁。近年來人們認(rèn)識(shí)到絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個(gè)環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致(dǎozh236。在人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見sis基因異常表達(dá)。例如，erbB癌基因編碼的變異型EGF受體，缺乏與配體結(jié)合的膜外區(qū)，但在沒有EGF存在的條件下，就可持續(xù)激活下游的增殖信號(hào)。例如，src癌基因產(chǎn)物具有較高的TPK活性，在某些腫瘤中其表達(dá)增加，可催化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百四十頁，共一百八十三頁。hu224。,5.表達(dá)核內(nèi)蛋白(d224。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百四十二頁，共一百八十三頁。已證明多種腫瘤組織能分泌生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子“(TGFd)、血小板衍生性生長因子(F,latelet denwd g∞w[h Accor，PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(曲robl*‘腳m矗ctor．FGF)等。,2受體的改變促細(xì)胞增殖因子受體的表達(dá)增多或異常激恬． (1)某些生長因子受體表達(dá)異常增多：大量實(shí)驗(yàn)表明惡性腫瘤常伴有某些生長網(wǎng)子受體表達(dá)的異常增多，且其表達(dá)量與腫瘤的生長速度密切相關(guān)。d249。,此外，已在腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤組織中證實(shí)有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(v越cm…do出dld舯wcll k[nr．vEGI’受體、FGF受體以及PDGF受體的高表達(dá)。y242。如在肺癌、乳腺瘟、卵巢癌中發(fā)現(xiàn)(fāxi224。R∞由單亞基組成．與GT’p結(jié)合(RasGTP)是其活性形式，而RasGDP是其非恬性形式。i)在GTP酶分解GTP，轉(zhuǎn)變?yōu)镽asGDP，從而終止活性。,f二)抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 細(xì)胞癌變過程(gu242。 已發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，如胃腸癌、肝癌及淋口瘤中有TGt—pⅡ型受體(TpRⅡ)的突變．并在多種腫增中證實(shí)有smad4的失活、突變或缺失。,（三）高血壓,高血壓血管的改變主要為血管收縮、血管平滑肌細(xì)胞的增殖、肥大以及結(jié)締組織含量增加所致的血管阻力增加。n)或重塑(remodeling)，它們的發(fā)生都與高血壓時(shí)促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)。))和增殖(hyperplasia，指細(xì)胞數(shù)量增加)。 ⑵激素信號(hào) 縮血管物質(zhì)分泌增多，通過GPCR，發(fā)揮很強(qiáng)的促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖的作用。)信號(hào),局部體液(tǐy232。在許多心血管疾病患者或動(dòng)物模型中，可以檢測到血漿或血管壁局部血管活性物質(zhì)和促生長因子的含量升高，它們除改變血管口徑外，還有很強(qiáng)的促肥大增殖(zēngzh237。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十四頁，共一百八十三頁。機(jī)械刺激主要表現(xiàn)為心肌負(fù)荷過重時(shí)．心肌細(xì)胞受到的牽拉刺激增多；這種牽拉刺激以及由于心策功能損害，心輸出量減少衛(wèi)可以導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和體液系統(tǒng)激活(jī hu243。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十六頁，共一百八十三頁。jī)也激活PKc。刺激細(xì)胞的增殖．故在高血壓心肌肥厚的形成中發(fā)揮重要作用．,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十七頁，共一百八十三頁。oji233。激活的MAPK家族成員能轉(zhuǎn)入核中，通過使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)基因表達(dá)．促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖，參與心肌肥大的形成。此外牽拉刺激和多種化學(xué)信號(hào)不僅能改變心肌細(xì)胞離子通道的開放狀態(tài)，使細(xì)胞內(nèi)Na’、c，等陽離子濃度增高．還能使心肌細(xì)胞上的鈣受體密度升高，其增加幅度與心肌細(xì)胞的肥厚程度呈正相關(guān)；心肌肥大能增加心肌的收縮力，有代償作用。,1 B一腎上腺素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)繼發(fā)性異常 兒茶酚胺對(duì)心臟有正性肌力作用．因此心輸出量減少可致交感神經(jīng)(jiāogǎnsh233。,2促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng) 由于心肌是不分裂的細(xì)胞．故心肌細(xì)胞凋亡在心衰的發(fā)生發(fā)晨中起重要作用。能導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的因素有過度增多的體液因索．如去甲腎上嚎素、血管緊張素以及衰竭心臟表達(dá)增多的TNF叫等。此外在感染和缺血再灌注損傷時(shí)．大量生成的活性氧也能導(dǎo)致細(xì)胞捅亡。nɡ)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的原發(fā)性損傷，或可引起它們的繼發(fā)性改變。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以做為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可干擾疾病的某個(gè)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致特異性癥狀或體征的產(chǎn)生。,多年來細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的研究取得了很多激動(dòng)人心的進(jìn)展，這些進(jìn)展不僅進(jìn)一步闡明了細(xì)胞生長、分化、凋亡以及功能和代謝的調(diào)控機(jī)制．揭示了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)聯(lián)．還為新療法(li225。迄今為止，已研制了多種受體的激動(dòng)劑和拮抗劑、離子通道的阻滯劑、以及蛋白激酶，如PTK、PKc、PK^、D38MAPK的抑制劑等。xiē)進(jìn)展不僅闡明了細(xì)胞生長、分化、凋亡以及功能和代謝的調(diào)控機(jī)制，揭示了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)聯(lián)，還為新療法和新一代藥物的設(shè)計(jì)提供了新思路和作用的新靶點(diǎn)。zh236。,下列哪種物質(zhì)(w249。,該途徑主要與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制有關(guān)。,NF ?B的激活(jī hu243。ng),www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十三頁，共一百八十三頁。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十四頁，共一百八十三頁。g242。),Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,Betalycn Endoglin,（T。,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,P,P,P,P1P21,Smad6,7,細(xì)胞膜,胞漿,核膜(h233。nxī)傳遞,小分子激素激活(jī hu243。ng zi)的融合。,（六）TGF?途徑(tng)與胞液中的抑制性蛋白（如I?B）結(jié)合而形成無活性的復(fù)合物；當(dāng)這些抑制性的蛋白被磷酸化修飾后，其構(gòu)象發(fā)生改變，與NF?B分離，從而使NF?B活化；活化的NF?B進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。)不屬于第二信使: A.cAMP B.DAG C.PLC D.IP3 E.Ca2+,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十九頁，共一百八十三頁。,依賴(yīl224。,結(jié)束語：,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十六頁，共一百八十三頁。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十五頁，共一百八十三頁。以糾正信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為目的的生物療法(li225。隨著研究的不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來越多的疾病或病理過程中存在著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，認(rèn)識(shí)其變化規(guī)律及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的病理生理意義，不但可以揭示疾病的分子機(jī)制，而且為疾病的防治提出了新的方向。o ch233。,綜上所述，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展具有多方面的影響，其發(fā)生原因是多種多樣的，基因突變、細(xì)菌毒素、細(xì)胞因子、自身抗體和應(yīng)激等均可以造成(z224。當(dāng)去甲腎上腺素作用于心臟時(shí)，自一AR通路在心肌細(xì)胞有促進(jìn)細(xì)胞擁亡的作用．而母z—AR通路在心肌細(xì)胞中的作用則相反，是對(duì)抗細(xì)胞凋亡的。ch225。但如長期過度增高，可使B一受體下詞以及受體與G蛋白解耦聯(lián)，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，造成去甲腎上腺素的正性肌力作用減弱，可促進(jìn)心衰的發(fā)展。,(二)與心力衰竭發(fā)生相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 由于持續(xù)的心肌負(fù)荷過重、心肌梗死、感染、瓣膜疾病等使心肌收縮性降低．導(dǎo)致組織長期灌注不足，會(huì)造成循環(huán)中諸如去甲腎上腺寨、血管緊張素Ⅱ等神經(jīng)激素大量分泌及心肌TNF a等促炎細(xì)胞園子的過度表達(dá)(biǎod225。,4其他一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 牽拉刺激和化學(xué)信號(hào)(如心肌組織中生長因子和細(xì)胞因子等)還能激活心肌細(xì)胞中P】一3K—AKT通路和IAK—sTAT通路．促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖和基質(zhì)(jī zh236。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十八頁，共一百八十三頁。蛋白激酶A(PKA)能使多種蛋白磷酸化。將心肌細(xì)胞培養(yǎng)在硅膠膜上，牽拉膜使心肌細(xì)胞伸展，早期即出現(xiàn)磷脂酶c(PLc)的活性增高和PK(：的澈活。DAG可激活蛋白激酶c(PKc)。它們能通過各自的受體激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致心收縮力增強(qiáng)，回心皿流增多．牽拉刺激以及化學(xué)信號(hào)的長時(shí)間作用還與心肌肥厚和心肌重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)。bāo)內(nèi) Ca2+庫,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十五頁，共一百八十三頁。去甲腎上腺素、血管緊張素II和內(nèi)皮素分別與各自的受體結(jié)合后，激活Gq及PLCβ，經(jīng)磷脂酰肌醇級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變細(xì)胞的功能與代謝并增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄。,? ERK cascade is one of the important pathway.,Receptor TPK,Growth factor,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十三頁，共一百八十三頁。 上述這些信號(hào)可激活以下信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十一頁，共一百八十三頁。引起VSMC增殖肥大的細(xì)胞外信息可分為：,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十頁，共一百八十三頁。,正常血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)呈非增殖性的收縮表型，在神經(jīng)及激素刺激下調(diào)節(jié)血管壁張力，維持組織血流量。在心肌細(xì)胞肥大的同時(shí)還可有細(xì)胞外基質(zhì)成分以及血管的結(jié)構(gòu)改變，稱為心肌的重建(zh242。此外，還表明TG印可通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的生成和刺激腫瘤組織血管的增生，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。ng)不僅可由促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過強(qiáng)所致，還可能由生長抑制因子受體的減少、喪失以及受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，使細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失。導(dǎo)致Ras自身GTP酶活性下降，使RnGTP不能轉(zhuǎn)變成R越GDP而始終處于GTP結(jié)合的活性態(tài)．造成R…Raf MEK—ERK通路的過度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。之后Ras通過其內(nèi)(q237。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百四十六頁，共一百八十三頁。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百四十五頁，共一百八十三頁。y242。EGFR既是表皮生長因子(EGF)的受體，也是TGF噓的受體。它們與生長因子結(jié)合后．可啟動(dòng)Ras—RafMEK ERK通路、DAG pKc通路、PI一3K PKB通路等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)基因表達(dá)和細(xì)胞周期的運(yùn)行，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。因此腫瘤細(xì)胞可通過自分泌機(jī)制導(dǎo)致自身的增殖。ngy224。i)類 某些癌基因如myc、fos、jun的表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用。例如，人膀胱癌細(xì)胞ras基因編碼序列第35位核苷酸由正常G突變?yōu)镃，相應(yīng)的Ras蛋白甘氨酸12突變?yōu)槔i氨酸，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)。在30%的人腫瘤組織已發(fā)現(xiàn)有不同性質(zhì)的ras基因突變，其中突變率較高的是甘氨酸1甘氨酸13或谷氨酰胺61為其他氨基酸殘基所取代。diǎn)之一。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十九頁，共一百八十三頁。,2.表達(dá)生長因子受體類蛋白 某些癌基因可以表達(dá)生長因子受體的類似物，通過模擬(m243。 1.表達(dá)生長因子樣物質(zhì) 某些癌基因可以編碼生長因子樣的活性物質(zhì)，例如，sis癌基因的表達(dá)產(chǎn)物與PDGFβ鏈高度同源，int2癌基因蛋白與成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)構(gòu)相似。)細(xì)胞RTK激活RasERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 通路過強(qiáng),細(xì)胞膜,?,?,www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十七頁，共一百八十三頁。i)。多種致瘤因素，如病毒感染可以導(dǎo)致基因突變，使得原癌基因激活或者抑癌基因失活。,除了受體的異常外．已證明在嚴(yán)重的創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染時(shí)，大量產(chǎn)生(chǎnshēng)的應(yīng)激激素(如糖皮質(zhì)激素)和細(xì)胞因子(如TNF—a)等可通過干擾胰島素受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及細(xì)胞內(nèi)的代謝．導(dǎo)致緄織細(xì)胞對(duì)胰島素的抵抗井造成糖代謝的紊亂。n)這一惡性循環(huán)，使胰島素及受體水平趨向正常。ng),已證明體內(nèi)胰島素水平持續(xù)性增高可以下調(diào)IR，導(dǎo)致靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)性下降。患者血中可測到抗胰島素受體的抗體．以阻斷型為主．與受體結(jié)合后可阻斷胰島索與受體的結(jié)臺(tái)及效應(yīng)。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百三十二頁，共一百八十三頁。,1)遺傳性胰島素受體異常(y236。n)蛋白4(GLLⅡ4)轉(zhuǎn)位到膜上，從而增加外周