【正文】 組織攝取葡萄糖的能力； ②使無活性的糖原合酶轉(zhuǎn)為激括的形式．增加糖原的合成； ③使基因表達(dá)增強(qiáng)．蛋白質(zhì)合成增加、促進(jìn)細(xì)胞的增殖等。胰島素與受體α亞單位結(jié)合后，引起β亞單位的酪氨酸磷酸化，并在胰島素受體底物1/2(insulin receptor substrate 1/2, IRS1/2)的參與下，與含SH2區(qū)的Grb2和PI3K結(jié)合，,www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。ch225。y242。)患者還伴有黑色棘皮及多毛癥．匝容丑陋。i)出現(xiàn)效應(yīng)出現(xiàn)障礙時(shí)，都會(huì)影響最終的效應(yīng)。)的過度激活和某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。,TSHR,甲狀腺素分泌(fēnm236。,阻斷型抗體(k224。y242。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。chu225。但刺激強(qiáng)度過大或作用時(shí)間過長(zhǎng)，可對(duì)細(xì)胞造成損傷。,物理性因素 機(jī)械刺激、電離輻射也可激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。)通路 →細(xì)胞異常(y236。) 脫水休克,Gs 201Arg核糖化,霍亂(hu242。（因身體喪失水，鈉和氯化物而脫水），重者發(fā)生循環(huán)衰竭。ch225。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病關(guān)系的研究不僅有助于闡明(chǎnm237。ng)與疾病,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。tǒng)具有一定的通用性； ④ 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在廣泛的信息交流”（crossing talking）。)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,白介素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tōngl249。 細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在(cn),www.themegallery.com,Company Logo,第一百零五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。nɡ)成功4種JAK(JAK1~3和Tyk2)與6種STAT(Stat1~6)。,STAT即Signal transducers and activators of transcription(信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子),含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域,可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。ng)基本要素,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,JAKs再通過激活STAT而最終影響到基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。,第五節(jié) JAKsSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tōngl249。 PKC對(duì)通路的激活調(diào)節(jié)作用 活化的PKC增加Ras與ATP的親和力、再激活Raf。,www.themegallery.com,Company Logo,第九十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第九十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,MAPK作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。,MAPKKK,MAPKK,MAPK,www.themegallery.com,Company Logo,第九十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,Raf蛋白 具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性.又稱MAPKKK.激活有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK)系統(tǒng)。)蛋白，有GTPase的活性，結(jié)合GTP時(shí)為活化狀態(tài)，結(jié)合GDP時(shí)為失活狀態(tài)， Ras的GTP酶活性不強(qiáng)，需要GAP的參與。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。它的活性與其結(jié)合(ji233。,Sos和接頭(jiē t243。 Sos有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒有SH2結(jié)構(gòu)域，不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接。)。,www.themegallery.com,Company Logo,第七十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。ng) TPK，如胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體及某些原癌基因（erb—B、kit、fmS等）編碼的受體。,RTKRas protein signal pathway,◆ pathway : 信號(hào)(配體)→受體(RTK)→受體二聚化(Dimer)→受體的自磷酸化→活化的RTK→ 接頭(jiē t243。,一、RasRafMAPK通路(tōngl249。 RPTK結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活化的RPTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）活化的MAPK進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多底物(dǐ w249。,第四節(jié) RasRafMAPK通路(tōngl249。硝酸甘油等藥物在臨床上作為血管擴(kuò)張劑（降壓作用）使用是因?yàn)樗鼈兡茏园l(fā)地產(chǎn)生NO，升高(shēnɡ ɡāo)cGMP，實(shí)現(xiàn)松弛血管平滑肌，降低血壓的作用。,三、cGMP的蛋白激酶,www.themegallery.com,Company Logo,第六十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,蛋白激酶G是激酶(jīm233。,別構(gòu)效應(yīng)調(diào)節(jié)離子通道 在視覺和嗅覺系統(tǒng)有cGMP控制地的陽(yáng)離子通道、近期發(fā)現(xiàn)、心臟和腎臟有一種cGMP門通道、可能與cGMP介導(dǎo)的利尿(l236。ch233。ch233。)結(jié)構(gòu)域二聚化、激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）、催化 GTP 生成cGMP、 cGMP由磷酸二酯酶催化而降解。ng)與cAMP蛋白激酶A途徑類似，即通過激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通過激活蛋白激酶G（PKG）而傳遞信息。,第三節(jié) cGMP蛋白激酶系統(tǒng)(x236。nxī)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,www.themegallery.com,Company Logo,第六十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第五十七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。o)開放,鈣庫(kù)Ca2＋通道(tōngd224。nb225。)蛋白質(zhì)，由148個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。d236。 促癌劑－佛波酯（phorbol ester）作為PKC的強(qiáng)激活劑而引起細(xì)胞持續(xù)增生，誘導(dǎo)癌變,對(duì)基因(jīyīn)表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,www.themegallery.com,Company Logo,第五十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達(dá)(biǎod225。,對(duì)代謝(d224。,PKC被激活(jī hu243。,DAG激活PKC信號(hào)(x236。)結(jié)構(gòu)域、兩者活性中心部分貼近或嵌和、 PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域與DAG結(jié)合、其構(gòu)象改變、暴露活性中心而被激活。,www.themegallery.com,Company Logo,第四十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,IP3信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成IP或磷酸化為IP4 。j236。ng),配體結(jié)合(ji233。)， IP3受體是Ca2+的通道、使進(jìn)細(xì)胞內(nèi)中鈣庫(kù)Ca2+釋放。,PLC催化(cuī hu224。n zhī)酰肌醇4,5雙磷酸（PIP2）水解產(chǎn)生兩種第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,5三磷酸肌醇（IP3）。,www.themegallery.com,Company Logo,第三十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 G蛋白 也是由?、?、?三種(sān zhǒnɡ)亞基構(gòu)成的三聚體，為Gp型，其激活機(jī)制與前述G蛋白相似。nb225。 胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLCβ），使質(zhì)膜上4，5二磷酸磷脂(l237。)要求】,www.themegallery.com,Company Logo,第三十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第三十二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA with a motif 539。ng 233。h233。n)分解的調(diào)節(jié)。,cAMP變構(gòu)激活PKA，PKA磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原(t225。ng),www.themegallery.com,Company Logo,第二十四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。rn)的第二信使。y242。 PKA是一種由四個(gè)亞基構(gòu)成的寡聚體。,R,Ｒ,H,AC,GDP,GTP,β,γ,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,腺苷酸環(huán)化酶(AC)的生成(shēnɡ ch233。,www.themegallery.com,Company Logo,第十七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 βγ二聚體參與PH結(jié)構(gòu)域（如AC、PLC、Ras、MAPK等）的調(diào)節(jié)、改變相應(yīng)酶活性。,3.G蛋白(d224。nb225。j236。,胞外信息(x236。tǒng)，是蛋白激酶A系統(tǒng)的簡(jiǎn)稱(protein kinase A system, PKA)； 概念：細(xì)胞外信號(hào)和G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)通路。,“人類為什么能感受(gǎnsh242。,www.themegallery.com,Company Logo,第六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。上述兩條途徑在核內(nèi)可使轉(zhuǎn)錄因子CREB的Ser 133激酶磷酸化而活化，進(jìn)而調(diào)控多種基因表達(dá),www.themegallery.com,Company Logo,第五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。如促甲狀腺素釋放激素與膜受體結(jié)合后，通過Ca2+磷脂依賴性蛋白激酶系統(tǒng)激活PKC，同時(shí)Ca2+濃度增高會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶，生成cAMP，進(jìn)而激活PKA,www.themegallery.com,Company Logo,第四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,信號(hào)通路 信號(hào)通路（signaling pathway）指細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因(jīyīn)的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。ng)的一系列過程。第十六章 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)(x236。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（ cellular signal transduction ） 指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）與細(xì)胞表面受體作用，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換影響細(xì)胞內(nèi)信使的水平變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)(fǎny236。ng)的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),www.themegallery.com,Company Logo,第二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。信息傳遞途徑的交聯(lián)對(duì)話表現(xiàn)為： （1）一條信息途徑的成員，可參與激活或抑制另一條信息途徑。tǒng)通路產(chǎn)生的Ca2+結(jié)合而使酶活化。)激活， PLC 產(chǎn)生 IP3 和 PAG ，激活 PKC ；另外也可激活 Ras 途徑。ng)中所采用的基本方式包括： ①改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象 ②改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位 ③促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚 ④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布,www.themegallery.com,Company Logo,第七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,cAMP信號(hào)途徑又稱PKA系統(tǒng)(x236。i)在cAMPPKA通路中的作用,www.themegallery.com,Company Logo,第九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,cAMP蛋白激酶A途徑(t 2.膜受體 胞外信息分子結(jié)合的受體為G蛋白(d224。,www.themegallery.com,Company Logo,第十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 βγ二聚體在信號(hào)傳導(dǎo)和信息通路的交聯(lián)對(duì)話中也起著重要作用、能夠獨(dú)立激活G蛋白活化所產(chǎn)生的效應(yīng)器。,www.themegallery.com,Company Logo,第十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 cAMP是分布廣泛而重要的第二信使、細(xì)胞內(nèi)的平均濃度為10－6mol/L、其濃度受腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶調(diào)節(jié)。)→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP,www.themegallery.com,Company Logo,第十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。tǒng)（PKA）實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)作用。,cAMP的作用(zu242。,cAMP是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)(fāxi224。 例如(l236。y242。)（胰高血糖素、腎上腺素等）+ 受體,www.themegallery.com,Company Logo,第二十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。nɡ yu225。,②對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMP response element,CRE)、可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合(ji233。,PKA的催化亞基進(jìn)入胞核后、催化反式作用因子—CREB中特定的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚體、與DNA上的CRE結(jié)合、從而(c243。,www.themegallery.com,Company Logo,第二十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,Ｃ,Ｃ,Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ,Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ,細(xì)胞核,蛋白質(zhì),PKA對(duì)基因(jīyīn)表達(dá)的調(diào)節(jié)作用（演示）,www.themegallery.com,Company Logo,第三十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。d236。,信號(hào)通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG)為第二信使的雙信號(hào)途徑。,胞外信息分子及其受體 G蛋白(d224。,信息分子 通過此途徑傳遞信號(hào)的第一信使主要有兒茶酚胺、生長(zhǎng)因子、抗利尿激素、乙酰膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)等。,磷脂酶C (PLC) Gp蛋白介導(dǎo)激活PLC?；生長(zhǎng)因子與相應(yīng)(xiāngyīng)受體結(jié)合、使受體二聚化和自身磷酸化、為PLC?的SH2提供描點(diǎn)位點(diǎn)、 PLC?其酪氨酸殘基被磷酸化修飾而激活。,DAG和IP3 PLC激活后，可特異性催化質(zhì)膜上的磷脂(l237。,www.themegallery.com,Company Logo,第四十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。h233。j236。,IP3