【正文】 同時，取原研制劑，自行進行“影響因素試驗、加速試驗 和長期穩(wěn)定性試驗”，以觀測原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達 到進一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對原研制 劑進行深刻理解！,第十八頁，共七十七頁。nx237。,第十九頁，共七十七頁。)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義,第二十頁，共七十七頁。h233。,(3) BE試驗成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨,床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。ng)該藥品的患 者是特定人群嗎?,溶 出 度 試 驗,是 普通(pǔtōng)受 試者,是,體 內(nèi) 研 究,是,在低轉(zhuǎn)度和所有(suǒyǒu)介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎? 否 針對性受試者,否,在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ 否 胃酸缺乏受試者,第二十二頁，共七十七頁。n)了日本人 “師夷長技以,制夷”特點(t232。 jiā)先進作法 —— 日本,日本(r236。,卡馬西平片四條溶出曲線(qūxi224。odiǎn)——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L,鹽酸1000ml、60min、65％,第二十五頁，共七十七頁。ngy232。n),pH＝4.0～6.0間的 研究國內(nèi)幾乎無人(w,茶 堿 緩 釋 片,槳板(jiǎnɡ bǎn)法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中,第二十八頁，共七十七頁。,由于多pH值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達 固體制劑內(nèi)在(n232。ng)模型非依賴方法之一的“相似因子比較法(?2)”,比較溶出行為的相似性。nɡ)藥物制劑,pH值分別(fēnbi233。)的選擇,槳板(jiǎnɡ bǎn)法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。jiān)點的設(shè)定 ——,普通(pǔtōng)制劑為1460、90、,120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止。,? 1 +,∑i = 1,( R t ? Tt ) 2 ?,計 算 公 式,Rt和Tt分別表示兩制劑(zh236。,溶出曲線(qūxi224。j236。,溶出曲線(qūxi224。,分別列舉實例 ——,第三十八頁，共七十七頁。nw233。o)時,間點溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。o)溶出量在85%以上的溶出度試驗,條件(ti225。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。zh236。然后再,逐步通過動物試驗來予以佐證這種體外區(qū)分在動物體內(nèi)生物,利用度的差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上,原則科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。tǐ)制劑和固體制劑分別闡述。,反應(yīng)設(shè)備的改變(gǎibi224。,新生成雜質(zhì)(z225。)過程中更需注意、完善過程。,三廢處理,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點,第四十四頁，共七十七頁。)、,● 滲透壓,● pH值、,等參數(shù)的檢測予以制御。ng 233。,● 生產(chǎn)(shēngchǎn)規(guī)模,● 溶出曲線(qūxi224。ngku224。)亦應(yīng)不容忽視 —— 比較變更前后是否,有變化(bi224。n)的測定，來予以評 評出生產(chǎn)工藝過程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過 批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些 樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。ngpǐn)內(nèi)在質(zhì)量均一性的評價,第四十九頁，共七十七頁。)國家藥監(jiān)局新藥審評中心提倡的,“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神(jīngsh233。o)的保密性問題、,羅氏芬 —— 注射用頭孢曲松鈉，不存在生物利用度 問題、竟然也會出現(xiàn)臨床療效較為明顯(m237。每1ml高氯酸滴定液,(0.02mol/L)相當(dāng)于6.498mg的C18H28N2O?HCl。g233。C18柱、乙腈磷酸鹽緩沖(huǎnchōng) 液(65:35)為流動相，檢測波長為263nm。)、客觀的修改 與完善！,在“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”理念得到普遍重視的 今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒有受到削弱，反而益 顯其重要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的， 只有通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展 示出來、體現(xiàn)(tǐxi224。,原料藥必須擬定、即便沒有降解產(chǎn)物，亦需要通過(tōnggu242。,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)要根據(jù)由原料藥制成制劑后和制劑 穩(wěn)定性放置時間段是否有變化來確定（著重講述、并講述14 號資料穩(wěn)定性考核必須給出測定數(shù)據(jù)的重要性，以便觀測(guānc232。,引申講述崩解時限(sh237。)擬定？,對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的第一類藥物、高溶解性、高 滲透性藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該 藥品的普通制劑在進行溶出度研究時，在轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)或槳 板法/50轉(zhuǎn)的條件下，可在多pH值溶出介質(zhì)中（至少四種以 上）具有15分鐘溶出量均不低于85%的特性(t232。,申請豁免生物等效性試驗(sh236。)：,(1) 該制劑(zh236。,第一(d236。如雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可 以認(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第五十八頁，共七十七頁。y224。,a. 分別檢測(jiǎn c232。n)、快捷、廉價！,b. 如仿制制劑中的每一個雜質(zhì)均為超出原研制劑，則可結(jié)束,研究。njiū)。ngku224。j236。zh236。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第六十二頁，共七十七頁。首先予以,定性，知曉(zhīxiǎo)結(jié)構(gòu)式，并應(yīng)推測出主成分在何條件下,較易降解出該雜質(zhì)，然后通過查閱相關(guān)(xiāngguān)文獻，對該,雜質(zhì)的限度值予以充分論證。,從檢測(jiǎn c232。n)！一味地將TLC法改為HPLC法！英國藥典中就,有數(shù)個品種采用兩法檢測有關(guān)物質(zhì)的做法。)效果。,P,P,HO,(1) 怪異結(jié)構(gòu)式 唑來膦酸的結(jié)構(gòu)式： (2) 梯度洗脫時，柱效亦不是正常體現(xiàn)，高達2萬，故無需 擬定。,雜質(zhì)(z225。)的影響。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存 在“同一波長下、各物質(zhì)校正因子的不同”之缺陷 （此處著重講述兩法優(yōu)缺點）。)對照品、定量法。ngy224。,雜質(zhì)對照品定位、主成分(ch233。ngku224。nɡ)濃度的混合溶液，連續(xù)進樣數(shù)次得到平均 峰面積，然后計算出各雜質(zhì)對于主成分的校正因子。i)、采用相對保留時間的主成分自 身稀釋法。但需要一一試 驗，同時變化的2~4個試驗予以驗證即可。ngy232。,● 破壞出的雜質(zhì)量最好為20%~30%間（這也是不擬定破壞 具體程序的原因所在），并采用DAD檢測器檢測主成分峰純 度，純度系數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。ng f232。講述簡便易行的配置方法，且無需過 濾、直接超聲即可使用的技巧）。i)企業(yè)的思考！,如何(r,寄,語,“二次開發(fā)”、申請發(fā)改委的“單獨定價”，不啻 是一個很好的發(fā)展方向！（已有企業(yè)在行動，且已 有成功案例） 一些“有識之士”的企業(yè)還可學(xué)習(xí)浙江華海藥業(yè) 的成功案例，申請美國ANDA批準(zhǔn)或獲取國外制劑加 工訂單(d236。)，希望國家相關(guān)部門盡快 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)立高技術(shù)門檻、只有這樣 才能避免“低水平重復(fù)”、避免“落后淘汰先 進”，才能使優(yōu)秀企業(yè)“脫穎而出”、專業(yè)人 才有用武之地！行業(yè)發(fā)展才有希望！,第七十五頁，共七十七頁。ir243。 同時，對于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的。(3) 該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜(s232。,