仿制藥非臨床安全性再評價-預(yù)覽頁
【正文】 ? ICH S1A：藥物致癌試驗必要性的指導(dǎo)原則； ? ICH S1B：藥物致癌試驗； ? ICH S1C：藥物致癌試驗的劑量選擇； ? FDA：嚙齒類動物致癌性試驗設(shè)計和結(jié)果分析統(tǒng)計學(xué)考慮； ? FDA：致癌性試驗設(shè)計方案的提交； ? EMEA：致癌性風(fēng)險潛力； ? EMEA：對采用轉(zhuǎn)基因動物開展致癌性試驗的建議。 體外實驗、動物毒性試驗和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗。 選擇合適的給藥劑量： 圖 .某個化合物在不同種屬動物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。 藥物毒代動力學(xué) 一般原則： ?在 GLP實驗室中進(jìn)行。（另一類仿制藥） 原則： 是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。 大分子藥物的藥代動力學(xué) （難點） 改變藥代動力學(xué)，使得療效變得更強(qiáng) 或者變?nèi)?，?dǎo)致嚴(yán)重的問題。 某 單位 （非 GLP資質(zhì)）的結(jié)果： 高于臨床 劑量 10倍。 可逆性觀察：必須進(jìn)行恢復(fù)期觀察。評價：有刺激性反應(yīng)，恢復(fù)期后恢復(fù)。 某 單位 （ 非 GLP資質(zhì)）的結(jié)果： 高于臨床 劑量 10倍。高劑量高于臨床 10倍， 5060%的動物死亡，每組 8只，剩余動物評價 高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于 人臨床 等效劑量） 無過敏反應(yīng)。 高劑量高于臨床 5倍，每組 8只兔子，設(shè)恢復(fù)期，觀察可逆 性。 刺激性試驗注意點 血管刺激性： 動物數(shù)量：兔，每組 8只；單次給藥 4只，多次給藥 4只，可逆性觀察 2只（單次和多次各留 1只）。被動過敏反應(yīng)為陽性。（ 2）產(chǎn)生免疫毒性， 造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)。（ Me Too藥） ?國外上市，國內(nèi)搶仿。 難道和工作量遠(yuǎn)超過創(chuàng)新藥。 ? 采樣安排 （原則：在滿足反映暴露水平的情況下，盡可能減少采樣點和量） ? 通過體內(nèi)暴露量與毒性表現(xiàn)的關(guān)系，評價和解釋非臨床安全性的結(jié)果 /現(xiàn)象 ? 毒性的定量和定性推導(dǎo) （如：安全范圍預(yù)測、毒性靶器官的確定、為臨床 I期劑量選擇 提供依據(jù)、其他毒性特點的闡述等） TK的價值 根據(jù)具體藥物設(shè)計試驗方案 評價與選擇合適的毒性試驗用藥劑型： 一些溶解度很低的藥物要選擇適當(dāng)?shù)膭┬筒⒖疾炱湮粘潭龋章蔬^低將會影響毒性試驗結(jié)果的真實性。 （化合物 C為是創(chuàng)新的，其半衰期較短） TK支持合理的給藥間隔、給藥方案 藥物致癌性研究 ? 致癌試驗的目的： 是考察藥物在動物體內(nèi)的潛在致癌作用。 致癌試驗耗費(fèi)大量時間和動物資源，只有當(dāng)確實需要通過動物研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗。 藥物致癌試驗劑量選擇原則 ? 適當(dāng)超過人體治療劑量的一個安全范圍； ? 能被耐受而無明顯的慢性生理功能失調(diào)，并且生存情況良好； ? 根據(jù)側(cè)重于藥物性質(zhì)和動物適用性和人體數(shù)據(jù)； ? 能闡明數(shù)據(jù)與臨床應(yīng)用的關(guān)系。 ? 在重復(fù)給藥的毒性試驗中有癌前病變的藥物 。 病人群體： ? 生存期較短的病人群 (如 2～ 3 年之內(nèi)，如用于晚期全身性治療的抗腫瘤藥物） ,不要求進(jìn)行致癌試驗。 進(jìn)行致癌試驗的時間安排 ? 當(dāng)需要進(jìn)行致癌試驗時，通常應(yīng)在申請 上市前完成 。 試驗設(shè)計的總體考慮 致癌性試驗是一項較為復(fù)雜的安全性評價工作，需考慮利用一組潛在致癌性關(guān)鍵信息來設(shè)計試驗。 ? 如果治療療程、臨床適應(yīng)證或病人群體認(rèn)為有必要時 ,亦應(yīng)考慮 進(jìn)行動物的致癌試
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