受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 重性 1. 藥物作用的特異性（ specificity） 通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)，具有專一性，專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對(duì)性強(qiáng)； 選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。 2. 受點(diǎn)： 受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性 ， 能正確識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體 ， 這種特異的結(jié)合部位稱為受點(diǎn) 。這些靶點(diǎn)包括受體、離子通道、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、結(jié)構(gòu)蛋白及信號(hào)蛋白等。 藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。 （ 8）激動(dòng)突觸前膜受體可引起反饋性作用 ，抑制（負(fù)反饋）或促進(jìn)（正反饋）神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。 三、受體的命名、分類與受體調(diào)節(jié) 1. 受體的命名： ① 對(duì)已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名，如多巴胺受體、乙酰膽堿受體； ② 在藥物研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名，如大麻素受體； ③ 對(duì)受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體，按受體結(jié)構(gòu)類型命名，如 G蛋白偶聯(lián)受體。 如 N膽堿受體、 GABAR 、甘氨酸受體等。 多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體屬于 GCRs，如 AD、 Ach(M)、 5HT、生物胺、激素等 R 。多數(shù)情況下，細(xì)胞內(nèi)域?yàn)槊?，如蛋白激酶或尿苷酸環(huán)化酶。如視黃酸受體在介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡方面起重要作用。 （ 2） 受體增敏 (受體的上調(diào) )： 指長(zhǎng)期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如 β腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)； γ氨基丁酸（ GABA）受體可受苯二氮桌調(diào)節(jié)。 當(dāng) R與藥物或配體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)第二信息增強(qiáng)，分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。 細(xì)胞 內(nèi) Ca2+的來(lái)源：一是從胞外內(nèi)流，二是胞內(nèi)肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。 第三節(jié) 藥物作用的非受體機(jī)制 1. 滲透壓作用： 如甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用。 第四節(jié) 藥物的構(gòu)效關(guān)系與 藥物量效關(guān)系 一、藥物的構(gòu)效關(guān)系 構(gòu)效關(guān)系 是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生理活性之間的關(guān)系，是藥物化學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容之一。 二、藥物的量效關(guān)系： 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成 正比 關(guān)系。 4. 極量 （ maximum dose） 國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。 作用強(qiáng)度 最小有效量 最大治療量 最小中毒量 致死量 常用量 無(wú)效量 劑量 安全范圍 治療量 中毒量 極量 最小致死量 （一）激動(dòng)劑與拮抗劑 多數(shù)藥物與受體上的受點(diǎn)結(jié)合是通過(guò)分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。 1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 ：藥物與受體有親和力，但不產(chǎn)生受體激動(dòng)效應(yīng)，可以阻止激動(dòng)劑與該受體的結(jié)合，其結(jié)合是可逆的。②對(duì)一種拮抗劑的臨床反應(yīng)取決于與受體結(jié)合的激動(dòng)劑的濃度。其結(jié)合多是不可逆的。如應(yīng)用胰島素對(duì)抗糖皮質(zhì)激素的升高血糖作用，兩者作用的受體截然不同。 藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變?nèi)缪獕旱纳?、平滑肌舒縮。 強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。 （ 3）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。 （ 4）治療指數(shù)（ TI）： TI＝ LD50/ED50。 （ 6）安全范圍： 是指最小有效量和中毒量之間的距離。 （二）年齡與性別的影響 1. 年齡 （ 1） 兒童： 小兒 各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育 , 對(duì)藥物反應(yīng)較敏感。 特別注意婦女 “ 三期 ” 時(shí)的用藥： ① 月經(jīng)期不宜服用劇瀉藥和抗凝藥， 以免盆腔充血，月經(jīng)增多。 2. 腎功能不全： 降低腎臟血流量，腎小球?yàn)V過(guò)率（ GFR），減少腎排泄。但有少數(shù)病人對(duì)藥物的反應(yīng)有所不同，稱 個(gè)體差異。 遺傳異常 ①吸收異常： 少年型惡性貧血是由于胃內(nèi)缺乏內(nèi)因子，使維生素 B12在腸內(nèi)不能吸收。 快代謝型 ，如異煙肼在快代謝型人群中中國(guó)人占 50%。因?yàn)樗麄兌际菑?qiáng)氧化劑，會(huì)使低鐵血紅蛋白轉(zhuǎn)變成高鐵血紅蛋白，進(jìn)一步惡化病情。光鏡下可見紅細(xì)胞內(nèi) 12μm大小顆粒狀折光小體，分布于胞膜上。 （ 五）種屬差異的影響 種屬差異： 不同種屬的動(dòng)物對(duì)同一藥物的反應(yīng)，在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為量的差異，即作用強(qiáng)弱與維持時(shí)間長(zhǎng)短不同，有時(shí)也可表現(xiàn)為質(zhì)的差異，這種差異稱為種屬差異。 1. 劑量 ：不同濃度的乙醇，催眠藥 2. 劑型 ：口服，水溶液 ﹥ 散劑 ﹥ 片劑 給藥途徑不同，其吸收程度又不同，由此使藥物作用強(qiáng)度不同。 決定給藥間隔時(shí)間， 療程根據(jù)疾病及病程決定。 （三）反復(fù)用藥的影響 （ tolerance） ：在連續(xù)用藥的過(guò)程中 ， 有的藥物的藥效會(huì)逐漸減弱 ， 需加大劑量才能顯效 ， 稱耐受性 。 交叉耐受性 （ cross tolerance） ：機(jī)體對(duì)某藥產(chǎn)生耐受性后 ， 對(duì)另一藥的敏感性也降低 ， 稱為交叉耐受性 。 這是由于反復(fù)用藥造成身體適應(yīng)狀態(tài)產(chǎn)生欣快感 （ euphoria） ， 一旦中 斷 用 藥 ， 可 出 現(xiàn) 強(qiáng) 烈 的 戒 斷 綜 合 癥（ abstinence sydrome） （ 2） 精神依賴性 （ psychic dependence） 也稱心理依賴性 （ psycholgical dependence） ， 曾稱習(xí)慣性 （ habituation） 。 包括 吸收、血漿蛋白結(jié)合、肝臟代謝、腎排泄。 (1)協(xié)同作用 （ synergism） ：合并用藥作用增加總稱協(xié)同作用 。 如青霉素和丙磺舒合用，丙磺舒可抑制青霉素的分泌，使青霉素的抗菌作用增強(qiáng)。 （ 2）拮抗作用 （ antagonism）合并用藥效應(yīng)減弱，兩藥合用的效應(yīng)小于他們分別作用的總和。 如組胺可作用于 H1組胺受體，引起支氣管平滑肌收縮，使小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，血壓劇烈下降，甚至發(fā)生休克 ；腎上腺素可作用于 β腎上腺素受體，使 支氣管平滑肌舒張，使小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌收縮，可迅速緩解休克，從而用于搶救過(guò)敏性休克； 濃茶或咖啡與鎮(zhèn)靜催眠藥合用（拮抗）。 第六節(jié) 合理用藥原則 1. 根據(jù)適應(yīng)癥選藥 2． 根據(jù)藥理學(xué)知識(shí)選藥 3．劑量 個(gè)體化 4． 對(duì)因與對(duì)癥治療并重 預(yù) 習(xí) 第四章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 祝學(xué)習(xí)進(jìn)步！
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