驗證及驗證管理介紹-預(yù)覽頁
【正文】 三． 工藝驗證 四． 驗證生命周期與驗證管理 3 本課程可以做到 ? 了解驗證的來龍去脈 ? 了解中國 GMP及檢查條款對驗證的關(guān)注點及法規(guī)要求變化趨勢 ? 了解固體制劑及無菌制劑的一般工藝關(guān)注點及工藝驗證基本要領(lǐng) ? 理解驗證的生命周期、驗證管理的基本流程及管理要點 4 本課程不能做到 ? 理解工藝、設(shè)備及廠房驗證的具體技術(shù)細節(jié)及理論依據(jù) ? 讓企業(yè)徹底知曉驗證怎樣做，如草案報告的撰寫等 ? 為企業(yè)的具體案例提供指導(dǎo) 5 學(xué)員應(yīng)對本課程的基本策略 ? 不拘泥于具體的技術(shù)細節(jié) ? 重點關(guān)注在驗證的法規(guī)要求及管理流程 ? 以本課程為大綱，結(jié)合藍皮書的內(nèi)容及自身的產(chǎn)品工藝特點，制定自己企業(yè)的進一步學(xué)習(xí)及培訓(xùn)計劃，以徹底理解驗證的技術(shù)及管理 第一部分 驗證歷史回顧 FDA與 SFDA 7 歷史 ? 在 1978年之前，藥品質(zhì)量和無菌保證只依賴于產(chǎn)品的最終無菌試驗 ? 無菌產(chǎn)品 USP 無菌試驗 8 USP 無菌試驗 ? 不合格品比例 1% 5% 15% 30% ? 被檢測機率 18% 64% 95% 99% 9 嚴重藥品事故 ? Thalidomide 1962 ? Septicemia 1970’s 10 Septicemia 爆發(fā)的重大影響 ? 由大輸液導(dǎo)致染菌問題（ LVP） ? 54人死亡， 40人被嚴重傷害 ? FDA現(xiàn)場核查、產(chǎn)品招回和被迫關(guān)廠 11 LVP和 SVP的工廠問題 ? 工藝指標， SOP’s和無菌試驗不充分 ? 缺乏生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控指標、相關(guān) SOP及檢測數(shù)據(jù) 12 1976年 FDA 對 GMP內(nèi)容變更提案 ? 關(guān)注滅菌步驟，蒸汽和干熱滅菌，環(huán)氧乙烷滅菌，去熱源、在線滅菌和過濾法滅菌 ? 驗證、草案和確認等術(shù)語開始使用 13 驗證定義 驗證是一文件化的計劃與實施，該計劃與實施為具體的生產(chǎn)工藝一致性和重現(xiàn)性提供高度保證，以確保其產(chǎn)品能滿足預(yù)期的質(zhì)量標準和質(zhì)量特征 14 FDA擴展驗證要求到以下領(lǐng)域 ? 無菌工藝 ? 過濾 ? 無菌環(huán)境控制 ? 公共衛(wèi)生 ? 水系統(tǒng) ? 其它 15 FDA將要求提高后 ? 公司開始防范 ? FDA強力推行 16 FDA意識到潛在改進的必要性 ? 導(dǎo)致 1978年修訂版 GMP頒布 17 當時驗證范圍界定 78版 cGMP明確要求，任何用于生產(chǎn)、加工、包裝和儲存藥品 /器械的廠房和系統(tǒng)必須符合 cGMP指南以確保產(chǎn)品符合預(yù)期的質(zhì)量特性要求 18 當時驗證范圍界定 ? 滅菌系統(tǒng) ? 無菌灌裝操作 ? 溶液制備系統(tǒng) ? WFI系統(tǒng) ? 無菌環(huán)境系統(tǒng) ? 公用設(shè)施 ? 公共衛(wèi)生與消毒 ? 過濾工藝 ? 標簽系統(tǒng) ? 包裝系統(tǒng) 19 中國 98版 GMP中驗證范圍界定 第五十七條 藥品生產(chǎn)驗證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備的安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證 所有，不僅是無菌工藝 20 中國的驗證歷史回顧 ? 98年前 —— 92版 GMP對驗證有要求、 98版成為單獨的一章，重要性得到強調(diào)。 要點： a. 驗證主計劃中應(yīng)對此范圍的驗證內(nèi)容有所涵蓋； b. 應(yīng)有驗證草案與驗證報告展示驗證主計劃的有效實施； c. 工藝驗證要包括模擬灌裝試驗； 29 新檢查條款剖析及 檢查員可能關(guān)注點 驗證 *5801條款：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。 要點： a. 要有驗證組織機構(gòu)，并配備資源、人力，對新項目要有客戶需求和驗證主計劃； b. 應(yīng)根據(jù)設(shè)備對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度進行分類采取不同的驗證策略； c. 驗證主計劃中應(yīng)對此范圍的驗證內(nèi)容有所涵蓋； d. 應(yīng)有驗證草案與驗證報告展示驗證主計劃的有效實施，并有記錄支持； e. 驗證相關(guān)的計劃書、報告與原始記錄應(yīng)作為 GMP文件的一部分進行管理和存檔，確保版本控制、審核和批準，確?？勺匪菪裕? 32 新版 GMP草稿與 98版 GMP對 驗證要求的不同點 ? 保持持續(xù)的驗證狀態(tài)： ① 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認和驗證，應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。（ 162條） 第三部分 工藝驗證 34 內(nèi)容 ? 固體制劑的混合 ? 壓片 ? 無菌操作 ? 驗證的完結(jié) 35 可靠性、重現(xiàn)性、可控性 ? 至少頭三個連續(xù)批號的產(chǎn)品 重現(xiàn)性 ? 必須對失敗進行調(diào)查 ? 如實驗方法改變，應(yīng)有書面理由 ? 文件記錄偏差，糾偏措施及理由 ? 驗證并不改進生產(chǎn)工藝 ? 不應(yīng)驗證不好的工藝 36 設(shè)計確認、安裝確認、 運行確認和性能（工藝）確認 設(shè)計 用戶或者工藝要求 安裝 安裝確認 運行 運行確認 驗證 性能確認和工藝驗證 回顧 周期性（ +變更控制） 37 關(guān)鍵因素和參數(shù) ? 應(yīng)得到明確 ? 在驗證中應(yīng)得到監(jiān)控 ? 可影響產(chǎn)品質(zhì)量 限度設(shè)定 ? 法定標準 ? 穩(wěn)定性標準 ? 放行標準 ? 驗證限度 以穩(wěn)定性標準為依據(jù)的法定標準 放行標準 驗證限度 39 確定關(guān)鍵控制點 片劑制粒工藝示例 ? 活性藥物成分的粒度分布 ? 干粉混合時間 ? 制粒時間和速度 ? 制粒溶液的用量 ? 干燥時間 最終水分含量、顆粒粒度分布 ? 顆粒活性成分含量及其均勻性，終混時間 工藝 183
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