驗證及驗證管理介紹-免費(fèi)閱讀
【正文】 （ 162條） 第三部分 工藝驗證 34 內(nèi)容 ? 固體制劑的混合 ? 壓片 ? 無菌操作 ? 驗證的完結(jié) 35 可靠性、重現(xiàn)性、可控性 ? 至少頭三個連續(xù)批號的產(chǎn)品 重現(xiàn)性 ? 必須對失敗進(jìn)行調(diào)查 ? 如實(shí)驗方法改變，應(yīng)有書面理由 ? 文件記錄偏差，糾偏措施及理由 ? 驗證并不改進(jìn)生產(chǎn)工藝 ? 不應(yīng)驗證不好的工藝 36 設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、 運(yùn)行確認(rèn)和性能（工藝）確認(rèn) 設(shè)計 用戶或者工藝要求 安裝 安裝確認(rèn) 運(yùn)行 運(yùn)行確認(rèn) 驗證 性能確認(rèn)和工藝驗證 回顧 周期性（ +變更控制） 37 關(guān)鍵因素和參數(shù) ? 應(yīng)得到明確 ? 在驗證中應(yīng)得到監(jiān)控 ? 可影響產(chǎn)品質(zhì)量 限度設(shè)定 ? 法定標(biāo)準(zhǔn) ? 穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn) ? 放行標(biāo)準(zhǔn) ? 驗證限度 以穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)的法定標(biāo)準(zhǔn) 放行標(biāo)準(zhǔn) 驗證限度 39 確定關(guān)鍵控制點(diǎn) 片劑制粒工藝示例 ? 活性藥物成分的粒度分布 ? 干粉混合時間 ? 制粒時間和速度 ? 制粒溶液的用量 ? 干燥時間 最終水分含量、顆粒粒度分布 ? 顆?；钚猿煞趾考捌渚鶆蛐?，終混時間 工藝 要點(diǎn)： a. 驗證主計劃中應(yīng)對此范圍的驗證內(nèi)容有所涵蓋； b. 應(yīng)有驗證草案與驗證報告展示驗證主計劃的有效實(shí)施； c. 工藝驗證要包括模擬灌裝試驗； 29 新檢查條款剖析及 檢查員可能關(guān)注點(diǎn) 驗證 *5801條款：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進(jìn)行驗證。 要點(diǎn)： a. 應(yīng)進(jìn)行驗證研究（或稱預(yù)驗證），界定關(guān)鍵操作參數(shù)、控制范圍、及操作步驟； b. 應(yīng)有驗證方案并事先明確驗證的接受標(biāo)準(zhǔn)； c. 接受標(biāo)準(zhǔn)要考慮挑戰(zhàn)性試驗與最差情景； 30 新檢查條款剖析及 檢查員可能關(guān)注點(diǎn) 驗證 *5802條款：企業(yè)應(yīng)建立變更控制程序，影響質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生變更以及生產(chǎn)一定周期后，時，應(yīng)進(jìn)行再驗證。改進(jìn)控制點(diǎn)的確定 工藝步驟 操作 IQ/OQ/PQ 要求 XIII XIV XV過篩 3/5 XVI干混 和 3/5顆粒 XVI干混 2 和 3/5顆粒 XVIII 濕度儀測定濕度 稱顆粒 衡器 篩網(wǎng) 1過篩 混合（速度 1， 1分鐘） 混合（速度 1， 30秒） 顆粒稱重 IQ/OQ 計量 IQ/OQ 計量 IQ/OQ/PQ 清潔驗證 儀器操作，清 潔，保養(yǎng)及維修 技師的 培訓(xùn)記錄 關(guān)鍵控制點(diǎn)：清潔方法、 混合均勻性需在驗證中確定 關(guān)鍵控制點(diǎn)：是否可 進(jìn)行壓片取決于收率 41 固體制劑混合（ 1） ? 混合均勻性 產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵 ? 取樣策略 ? 取樣位置、標(biāo)簽及容器 ? 儲存 ? 運(yùn)輸 ? 取樣器 42 固體制劑混合（ 2） ? 在線分析 ? 分析方法 ? 統(tǒng)計分析 ? 不同批之間 ? 同一批之間 ? 同一取樣點(diǎn) 43 壓力操作的變化因素 ? 裝填量 ? 預(yù)壓力、壓力 ? 轉(zhuǎn)臺速度 ? 延遲時間 ? 顆粒大小及其填充 ? 推出力、潤滑劑 44 需驗證參數(shù) 壓片 ? 片重 ? 硬度 ? 水分 ? 脆碎度 ? 崩解時限 ? 溶出度 ? 厚度 包衣 ? 噴液速度 ? 進(jìn)風(fēng)和出風(fēng)溫度 ? 包衣增重 45 濕熱滅菌 ? 死亡周期 ? D值 ? Z值 ? F值 ? F0值 8分鐘 D值（log) 100 10 1 90 95 100 105 110 115 120 125 “Z” 溫度（ ℃ ) 熱致死曲線 46 滅菌驗證（ 1） ? 無菌測試 ? 物理測試（溫度分布） ? 化學(xué)和微生物指示劑（挑戰(zhàn)試驗） ? 裝載方式 47 滅菌驗證（ 2） ? 冷卻液和冷卻氣 ? 自動程序 ? 泄露測試 ? 控制系統(tǒng) ? 蒸汽質(zhì)量 ? 溫度分布 48 干熱滅菌 ? 參數(shù) ? 空氣循環(huán)、正壓、高效空氣過濾器 ? 優(yōu)點(diǎn) ? 殺滅微生物 ? 可能去除熱原 ? 缺點(diǎn) ? 熱傳導(dǎo)差 ? 溫度高、時間長 49 工藝的變化 變化可控制的原因包括： ? 溫度、濕度 ? 電力供應(yīng)變化 ? 振動 ? 環(huán)境污染 ? 光線 ? 人的因素 ? 物料變化 ? 設(shè)備的損耗 50 工藝驗證變更控制 ? 必須是對驗證過的工藝過程的審核 ? 有時改變是必要的 ? 變更控制過程需要文件記錄 ? “ 同種替換 ” 類型的變更無需再驗證 51 液體和固體制劑的混合工藝驗證 變更控制和批量的放大 ? 混合器型號和尺寸 ? 批量 ? 試驗批放大 ? 放大比例的限度 52 驗證的完成 ? 所要求的最終的驗證報告 ? 總結(jié)、核對方案及結(jié)果 ? 所要求的結(jié)論： “ 工藝過程是 /否有效 ” ? 驗證報告應(yīng)由以下人員批準(zhǔn) ? 驗證小組負(fù)責(zé)人 ? 授權(quán)人 53 第四部分 驗證生命周期與驗證管理 工廠驗證 前提條件 驗證生命周期 STEP 1. 工廠驗證前提條件 決策點(diǎn) 1 關(guān)鍵決策點(diǎn) 1. 批準(zhǔn)工廠驗證主計劃 輸出： 文件化的已被批準(zhǔn)的 高層次的驗證計劃 STEP 2 計劃和需求 決策點(diǎn) 2 決策點(diǎn) 3 決策點(diǎn) 4 決策點(diǎn) 5 關(guān)鍵決策點(diǎn) 2 辨別核心 驗證人員 輸
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