【正文】 關(guān)物質(zhì)檢查。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。）－甲醇＝ 80： 20，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，該色譜條件系參考已上市同品 種經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件擬定。 5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：水相（ 300ml水中，以 pH至 ，加水至 1000ml）－甲醇＝ 65：35為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm；與 JP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件一致。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。會(huì)議討論認(rèn)為方法不可行，建議不予批準(zhǔn)。本品的加速試驗(yàn)系在密閉條件下進(jìn)行，結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。對(duì)比本品與普通片劑的溶出度，在降低轉(zhuǎn)速、提前測(cè)定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡(jiǎn)單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來(lái)源、工藝 ，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。會(huì)議討論認(rèn)為，由于擬批準(zhǔn)的小水針均對(duì)已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、 2－單硝酸異山梨酯進(jìn)行了研究，且在標(biāo)準(zhǔn)中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進(jìn)行相應(yīng)的研究，建議不予批準(zhǔn)。因此，建議本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以參照 BP2022版制劑的方法繼續(xù)完善，以縮短檢測(cè)時(shí)間。 申報(bào)資料顯示，本品高溫（ 60℃ ）條件下放置 10天，含量下降 13%，而有關(guān)物質(zhì)由 %增至 %（增加 %）；光照（ 4500Lx）條件下 10天，含量由 %降至 %（下降 4%），有關(guān)物質(zhì)由 %增至 %（增加 %），說(shuō)明現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法可能無(wú)法檢出本品存在的降解產(chǎn)物（尤其是高溫條件下降解產(chǎn)物），現(xiàn)試驗(yàn)資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。 輔酶 Q10 （ CYHS05XXXXX） 工藝研究資料中只提供了兩種起始原料的來(lái)源和質(zhì)量證明，未提供工藝過(guò) 程。建議不批準(zhǔn)。 復(fù)方甘草酸苷分散片 （ CXHL06XXXXX）； 復(fù)方甘草甜素分散片 （ CXHL06XXXXX） 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。 枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片(CXHL05XXXXX) 本品設(shè)計(jì)為口腔崩解片，采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒(méi)有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格控制。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。而且，本品合成的反應(yīng)機(jī)理簡(jiǎn)單，不會(huì)引起結(jié)構(gòu)變化。 會(huì)議討論：本品處方簡(jiǎn)單，并和同時(shí)審評(píng)的其他申報(bào)單位處 方基本相同（例如 CYHS05XXXXX），均用水作為溶劑，僅使用的 pH值調(diào)節(jié)劑不同，同時(shí)工藝中均充氮保護(hù)，故上述問(wèn)題不影響對(duì)本品的評(píng)價(jià)，建議本品藥學(xué)部分通過(guò)。 會(huì)議討論： 1）目前尚未要求所有的原始圖譜中提供血藥濃度計(jì)算結(jié)果； 2）對(duì)普通片和分散片的比較，等效的結(jié)果是可以接受的，但 Tmax的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果需要申報(bào)單位補(bǔ)充，可選擇非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式； 3）方差分析結(jié)果提示了差異來(lái)源于周期間，但不代表等效性的結(jié)果。根據(jù)藥典對(duì)此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進(jìn)行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。 苦參堿氯化鈉注射液 （ CYHS05XXXXX） 苦參堿原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS10001(HD－ 0047)－ 2022有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，氨基柱，流動(dòng)相為乙睛－磷酸水溶液（ ）－無(wú) 水乙醇（ 80： 10： 8），檢測(cè)波長(zhǎng) 220nm，進(jìn)樣 （ 20ul），雜質(zhì)總量 %。 拉米夫定 （ CYHS07XXXXX） 主要問(wèn)題： 重要起始原料未提供生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及供貨證明文件； 中間體的控制過(guò)低。建議不予批準(zhǔn)。 討論情況：本品處方中主藥為水難溶性藥物，加入 SDS增加藥物的溶出是合理的；使用碳酸鈉調(diào)節(jié)顆粒劑的 pH與上市制劑一致也是可行的。 尼扎替丁分散片 （ CXHL06XXXXX） 尼扎替丁在水中微溶，但在 ，本品設(shè)計(jì)為分散片的依據(jù)不是很充分。建議不批準(zhǔn)。因此，建議批準(zhǔn)。 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（ CYHS06XXXXX） 本品申報(bào)資料中倫理委員會(huì)批件顯示的會(huì)議日期（打印方式）為 2022年 8月 25日，專家簽名日期（打印方式）為 2022年 8月 25日。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。 會(huì)議討論：本品為報(bào)臨床的 5類藥，且為普通制劑，規(guī)模問(wèn) 題可在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)關(guān)注。同時(shí)，請(qǐng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行深入研究，注意考察所用檢查方法是否能夠有效檢出西羅莫司的主要降解產(chǎn)物 “secorapamycin”等已知雜質(zhì)。文獻(xiàn)資料顯示，西羅莫司很難通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)的方法證明其等效，需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明片劑和口服溶液的臨床等價(jià)。 纈沙坦氫氯噻嗪分散片 （ CXHS07XXXXX） 本品第一次申報(bào)因省所檢驗(yàn)不合格撤回（含量偏高），再次申報(bào)時(shí)仍采用原等效性試驗(yàn)資料。 會(huì)議討論建議不批準(zhǔn) 。 鹽酸帕羅西汀（ CYHS07XXXXX） 主要問(wèn)題： 起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有兩個(gè)手性中心，申報(bào)單位直接購(gòu)買，未提供質(zhì)量控制資料。進(jìn)行了除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，申請(qǐng)人沒(méi)有提供具體研究資料，僅簡(jiǎn)述了試驗(yàn) 結(jié)果如下： 除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：相容性測(cè)試、完整性測(cè)試、微生物截留測(cè)試結(jié)果均符合規(guī)定。建議不予批準(zhǔn)。建議不批準(zhǔn)。但同時(shí)審評(píng)的該申請(qǐng)人申請(qǐng)的另一品種已參照國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)完善了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括了上述檢查項(xiàng)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議審評(píng)認(rèn)為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可行。會(huì)議討論認(rèn)為，光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無(wú)法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無(wú)法對(duì)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，建議不予批準(zhǔn)。 注射用達(dá)卡巴嗪（ CYHS05XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與粉針國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS－10001－（ HD－ 0946）－ 2022一致，采用 HPLC法， C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，流動(dòng)相為冰醋酸－水（ 6： 94，用氨水調(diào)節(jié)pH為 ）。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫（ 40℃ ）條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于 %，同時(shí)也未針對(duì)已知雜質(zhì)對(duì)所用方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，無(wú)法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，建議不批準(zhǔn)。建議通過(guò)。注射劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) WS1(X323)－2022Z不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。 注射用克林霉素磷酸酯 （ CXHS07XXXXX） 主要問(wèn)題：（ 1）有關(guān)物質(zhì)檢查的方法及限度。此次的所有品種有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件均采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的色譜條件， C8柱，磷酸二氫鉀溶液（磷酸二氫鉀 ,溶于 775ml水中，磷酸調(diào)節(jié) pH至 ）乙睛（ 775： 225）， 210nm，與 BP相比除流動(dòng)相比例（ BP中為 8： 2）略有調(diào)整外，其余均一致。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本可行。同時(shí)，請(qǐng)?zhí)峁┖罄m(xù)完成的穩(wěn)定 性研究結(jié)果和相關(guān)圖譜，注意包括水分檢查結(jié)果?，F(xiàn)方法可以檢出依托泊苷 （含量大概在 ％左右），木酚素 P磷酸酯（含量大概在 ％左右），木酚素（含量大概在 ），本品尚檢出 439。－去甲基表鬼臼毒素，含量小于 ％，參照 ICH相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以不再要求進(jìn)行進(jìn)一步研究。 20220306 欄目 其他 審評(píng)案例 標(biāo)題 化藥集中審評(píng)品種案例 (二 ) 作者 過(guò)渡期品種集中審評(píng)專項(xiàng)工作小組 部門(mén) 正文內(nèi)容 生物等效性試驗(yàn)的目標(biāo)是通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)的方式對(duì)兩個(gè)制劑內(nèi)在質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此生物等效性試驗(yàn)本身的科學(xué)、客觀、規(guī)范性則顯得尤為重要。 ，交叉設(shè)計(jì)。 《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇。 典型案例： 品種 問(wèn)題 復(fù)方布洛 復(fù)方布洛芬軟膠囊，按注冊(cè)分類 5申報(bào)，國(guó)內(nèi)有復(fù)方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬 ，本品申報(bào)規(guī)格（ 1）布洛芬 芬軟膠囊 ，（ 2）布洛芬 。 案例分析： 品種 問(wèn)題 更昔洛韋分散片 本品生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，取血點(diǎn)設(shè)計(jì)為服藥前（ 0小時(shí)）及服藥后 、 、 1 15小時(shí)，從試驗(yàn) 結(jié)果看，試驗(yàn)藥和參比制劑的半衰期分別為 177。采用 HPLCUV方法測(cè)定消旋卡多曲的體內(nèi)活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。、 177。無(wú)法對(duì)本品的藥代動(dòng)力 片 學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 二、分析方法存在嚴(yán)重問(wèn)題： 生物樣本檢測(cè)方法的建立和驗(yàn)證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。 ：分析方法的精密度和準(zhǔn)確 度應(yīng)能滿足指導(dǎo)原則的最低要求，保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。還應(yīng) 注意考察儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性以及樣品處理 后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷：本復(fù)方中所含別嘌 醇，文獻(xiàn)報(bào)道其原型藥的半衰期約 ，同品種試驗(yàn)所得半衰期約為 1小時(shí)，本試驗(yàn)設(shè)計(jì)中僅測(cè)定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符合生物等效性試驗(yàn)的要求。 典型案例： 品種 問(wèn)題 消旋卡多曲分散片 見(jiàn) “取血時(shí)間設(shè)計(jì)不合理 ”案例分析 更昔洛韋分散片 采用高效液相色譜紫外檢測(cè)法測(cè)定血漿樣品中的濃度，本方法的線性范圍是，定量下限為 ，而試驗(yàn)制劑和參比制劑的 Cmax分別為177。 典型案例： 品種 問(wèn)題 曲克蘆丁滴丸 生物等效性試驗(yàn)中，穩(wěn)定性考察為單樣本，不滿足要求；冷凍條件考察 7天，與樣品檢測(cè)時(shí)間不相關(guān)；缺方法回收率結(jié)果。 177。 供圖譜的真實(shí)性存在問(wèn)題：突出表現(xiàn)為圖譜的后期制作（以 office進(jìn)行編輯）、一圖多用、進(jìn)樣時(shí)間矛盾等。 2. 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)： 對(duì)生物等效性試驗(yàn)的結(jié)果的評(píng)價(jià)，不但是整個(gè)試驗(yàn)的結(jié)論，同時(shí)是對(duì)試驗(yàn)制劑可否在臨床上替代參比制劑的評(píng)價(jià)，因此應(yīng)滿足指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。 ，導(dǎo)致試驗(yàn)的結(jié)論不