【正文】 關物質(zhì)檢查。另進行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗，符合要求。）－甲醇＝ 80： 20，檢測波長 254nm，該色譜條件系參考已上市同品 種經(jīng)充分驗證的有關物質(zhì)檢查色譜條件擬定。 5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：水相（ 300ml水中，以 pH至 ，加水至 1000ml）－甲醇＝ 65：35為流動相，檢測波長 254nm；與 JP收載的有關物質(zhì)檢查色譜條件一致。會議討論認為方法可行。會議討論認為方法不可行，建議不予批準。本品的加速試驗系在密閉條件下進行，結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。對比本品與普通片劑的溶出度，在降低轉(zhuǎn)速、提前測定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來源、工藝 ，嚴格控制其質(zhì)量的前提下，認可目前采用的化工品精制的工藝。會議討論認為，由于擬批準的小水針均對已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、 2－單硝酸異山梨酯進行了研究，且在標準中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進行相應的研究，建議不予批準。因此，建議本品有關物質(zhì)檢查方法可以參照 BP2022版制劑的方法繼續(xù)完善，以縮短檢測時間。 申報資料顯示，本品高溫（ 60℃ ）條件下放置 10天，含量下降 13%，而有關物質(zhì)由 %增至 %（增加 %）；光照（ 4500Lx）條件下 10天，含量由 %降至 %（下降 4%），有關物質(zhì)由 %增至 %（增加 %），說明現(xiàn)有關物質(zhì)檢查方法可能無法檢出本品存在的降解產(chǎn)物（尤其是高溫條件下降解產(chǎn)物），現(xiàn)試驗資料無法證明有關物質(zhì)檢查方法的可行性?，F(xiàn)研究資料無法證明有關物質(zhì)檢查方法的可行性。 輔酶 Q10 （ CYHS05XXXXX） 工藝研究資料中只提供了兩種起始原料的來源和質(zhì)量證明，未提供工藝過 程。建議不批準。 復方甘草酸苷分散片 （ CXHL06XXXXX）； 復方甘草甜素分散片 （ CXHL06XXXXX） 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。 枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片(CXHL05XXXXX) 本品設計為口腔崩解片，采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒有對輔料的粒度等影響制劑特性的關鍵項目進行嚴格控制。經(jīng)討論，建議不批準。而且，本品合成的反應機理簡單，不會引起結(jié)構(gòu)變化。 會議討論：本品處方簡單，并和同時審評的其他申報單位處 方基本相同（例如 CYHS05XXXXX），均用水作為溶劑，僅使用的 pH值調(diào)節(jié)劑不同，同時工藝中均充氮保護，故上述問題不影響對本品的評價，建議本品藥學部分通過。 會議討論： 1）目前尚未要求所有的原始圖譜中提供血藥濃度計算結(jié)果； 2）對普通片和分散片的比較，等效的結(jié)果是可以接受的，但 Tmax的統(tǒng)計分析結(jié)果需要申報單位補充，可選擇非書面發(fā)補的方式； 3）方差分析結(jié)果提示了差異來源于周期間，但不代表等效性的結(jié)果。根據(jù)藥典對此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。 苦參堿氯化鈉注射液 （ CYHS05XXXXX） 苦參堿原料藥國家藥品標準 WS10001(HD－ 0047)－ 2022有關物質(zhì)檢查采用 HPLC法，氨基柱，流動相為乙睛－磷酸水溶液（ ）－無 水乙醇（ 80： 10： 8），檢測波長 220nm，進樣 （ 20ul），雜質(zhì)總量 %。 拉米夫定 （ CYHS07XXXXX） 主要問題： 重要起始原料未提供生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準及供貨證明文件； 中間體的控制過低。建議不予批準。 討論情況：本品處方中主藥為水難溶性藥物，加入 SDS增加藥物的溶出是合理的；使用碳酸鈉調(diào)節(jié)顆粒劑的 pH與上市制劑一致也是可行的。 尼扎替丁分散片 （ CXHL06XXXXX） 尼扎替丁在水中微溶，但在 ，本品設計為分散片的依據(jù)不是很充分。建議不批準。因此，建議批準。 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（ CYHS06XXXXX） 本品申報資料中倫理委員會批件顯示的會議日期（打印方式）為 2022年 8月 25日，專家簽名日期（打印方式）為 2022年 8月 25日。經(jīng)討論，建議不批準。 會議討論：本品為報臨床的 5類藥，且為普通制劑，規(guī)模問 題可在申報生產(chǎn)時關注。同時，請對有關物質(zhì)檢查方法進行深入研究，注意考察所用檢查方法是否能夠有效檢出西羅莫司的主要降解產(chǎn)物 “secorapamycin”等已知雜質(zhì)。文獻資料顯示，西羅莫司很難通過藥代動力學的方法證明其等效，需要通過臨床試驗來證明片劑和口服溶液的臨床等價。 纈沙坦氫氯噻嗪分散片 （ CXHS07XXXXX） 本品第一次申報因省所檢驗不合格撤回（含量偏高），再次申報時仍采用原等效性試驗資料。 會議討論建議不批準 。 鹽酸帕羅西?。?CYHS07XXXXX） 主要問題： 起始原料結(jié)構(gòu)復雜，有兩個手性中心，申報單位直接購買，未提供質(zhì)量控制資料。進行了除菌過濾系統(tǒng)驗證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，申請人沒有提供具體研究資料，僅簡述了試驗 結(jié)果如下： 除菌過濾系統(tǒng)驗證：相容性測試、完整性測試、微生物截留測試結(jié)果均符合規(guī)定。建議不予批準。建議不批準。但同時審評的該申請人申請的另一品種已參照國內(nèi)外藥典標準完善了內(nèi)控標準，包括了上述檢查項，并提供了詳細的方法學研究資料，經(jīng)專家審評會議審評認為內(nèi)控標準可行。會議討論認為，光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無法證明本品有關物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無法對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進行評價，建議不予批準。 注射用達卡巴嗪（ CYHS05XXXXX） 本品有關物質(zhì)檢查色譜條件與粉針國家藥品標準 WS－10001－（ HD－ 0946）－ 2022一致，采用 HPLC法， C18柱，檢測波長 254nm，流動相為冰醋酸－水（ 6： 94，用氨水調(diào)節(jié)pH為 ）。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫（ 40℃ ）條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于 %，同時也未針對已知雜質(zhì)對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，建議不批準。建議通過。注射劑國家藥品標準 WS1(X323)－2022Z不進行有關物質(zhì)檢查。 注射用克林霉素磷酸酯 （ CXHS07XXXXX） 主要問題：（ 1）有關物質(zhì)檢查的方法及限度。此次的所有品種有關物質(zhì)檢查色譜條件均采用國家藥品標準收載的色譜條件， C8柱，磷酸二氫鉀溶液（磷酸二氫鉀 ,溶于 775ml水中，磷酸調(diào)節(jié) pH至 ）乙睛（ 775： 225）， 210nm，與 BP相比除流動相比例（ BP中為 8： 2）略有調(diào)整外，其余均一致。本品有關物質(zhì)檢查方法基本可行。同時，請?zhí)峁┖罄m(xù)完成的穩(wěn)定 性研究結(jié)果和相關圖譜，注意包括水分檢查結(jié)果?，F(xiàn)方法可以檢出依托泊苷 （含量大概在 ％左右），木酚素 P磷酸酯（含量大概在 ％左右），木酚素（含量大概在 ），本品尚檢出 439。－去甲基表鬼臼毒素，含量小于 ％，參照 ICH相關技術指導原則，可以不再要求進行進一步研究。 20220306 欄目 其他 審評案例 標題 化藥集中審評品種案例 (二 ) 作者 過渡期品種集中審評專項工作小組 部門 正文內(nèi)容 生物等效性試驗的目標是通過體內(nèi)試驗的方式對兩個制劑內(nèi)在質(zhì)量進行評價，因此生物等效性試驗本身的科學、客觀、規(guī)范性則顯得尤為重要。 ，交叉設計。 《藥品注冊管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇。 典型案例： 品種 問題 復方布洛 復方布洛芬軟膠囊，按注冊分類 5申報，國內(nèi)有復方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬 ，本品申報規(guī)格（ 1）布洛芬 芬軟膠囊 ，（ 2）布洛芬 。 案例分析： 品種 問題 更昔洛韋分散片 本品生物等效性試驗設計中，取血點設計為服藥前（ 0小時）及服藥后 、 、 1 15小時，從試驗 結(jié)果看，試驗藥和參比制劑的半衰期分別為 177。采用 HPLCUV方法測定消旋卡多曲的體內(nèi)活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。、 177。無法對本品的藥代動力 片 學特點進行評價。 二、分析方法存在嚴重問題： 生物樣本檢測方法的建立和驗證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。 ：分析方法的精密度和準確 度應能滿足指導原則的最低要求，保證試驗結(jié)果的可靠性。還應 注意考察儲備液的穩(wěn)定性以及樣品處理 后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。本試驗設計存在嚴重缺陷：本復方中所含別嘌 醇，文獻報道其原型藥的半衰期約 ，同品種試驗所得半衰期約為 1小時，本試驗設計中僅測定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符合生物等效性試驗的要求。 典型案例： 品種 問題 消旋卡多曲分散片 見 “取血時間設計不合理 ”案例分析 更昔洛韋分散片 采用高效液相色譜紫外檢測法測定血漿樣品中的濃度，本方法的線性范圍是，定量下限為 ，而試驗制劑和參比制劑的 Cmax分別為177。 典型案例： 品種 問題 曲克蘆丁滴丸 生物等效性試驗中，穩(wěn)定性考察為單樣本，不滿足要求；冷凍條件考察 7天，與樣品檢測時間不相關；缺方法回收率結(jié)果。 177。 供圖譜的真實性存在問題：突出表現(xiàn)為圖譜的后期制作（以 office進行編輯）、一圖多用、進樣時間矛盾等。 2. 試驗結(jié)果的評價： 對生物等效性試驗的結(jié)果的評價，不但是整個試驗的結(jié)論，同時是對試驗制劑可否在臨床上替代參比制劑的評價，因此應滿足指導原則的相關要求。 ，導致試驗的結(jié)論不