【正文】 提高藥物分布對(duì)癌組織的靶向性和降低藥物的毒副作用，而納米載藥 系統(tǒng)正有利于達(dá)到這一目的。 阿霉素（ adriamycin, Adr）是臨床常用的蒽環(huán)類(lèi)抗惡性腫瘤藥，具有抗癌譜廣、活性強(qiáng)、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，但由于對(duì)心臟及骨髓有較強(qiáng)的毒性作用，其臨床應(yīng)用受到限制。mL1 和 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， AdrNS 活性的增強(qiáng)依賴(lài)于細(xì)胞中納米球的數(shù)目，而不是用藥劑量，相同劑量時(shí)細(xì)胞中的納米球密度越高，藥物活性越強(qiáng)。由此可見(jiàn)，修飾劑 PEG 在其中發(fā)揮了重要作用，這可能由于 PEG 在脂質(zhì)體表面形成位阻層，以及 PEG 的極性基團(tuán)提高了脂質(zhì)體外膜的親水性，從而影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ reticuloendothelial system, RES）識(shí)別、結(jié)合和吞噬脂質(zhì)體，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間和作用時(shí)間， 增加藥物在癌組織的聚集。治療 7 天后， FAdr 組和 Adr+NP 組與NS 組相比，腫瘤生長(zhǎng)顯著減緩，生長(zhǎng)率分別為 和 （ NS 組為 ），二者無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，瘤細(xì)胞核分裂數(shù)減少，瘤組織以中、重度壞死為主，大鼠平均生存期顯著延長(zhǎng)，生命延長(zhǎng)率為%和 %； AdrNP 組則腫瘤生長(zhǎng)率（ ）又顯著低于 FAdr 和 Adr+NP 組，瘤組織以重度壞死為主，大鼠生命延長(zhǎng)率為 %，表明 AdrNP 經(jīng)動(dòng)脈給藥用于大鼠移植性肝癌療效肯定，對(duì) 271 腫瘤的生長(zhǎng)抑制明顯優(yōu)于游離 Adr，腫瘤壞死更廣泛、更徹底，且顯著延長(zhǎng)動(dòng)物生存期。 此外，納米藥物還有助于克服瘤組織耐藥性。 米托蒽醌（ mitoxantrone, DHAQ）是 70 年代末國(guó)外合成的蒽環(huán)類(lèi)廣譜抗癌藥，其抗癌活性優(yōu)于Adr，而心臟毒性小于 Adr，對(duì)乳腺癌、白血病、何杰金氏病和原發(fā)性肝癌均有較好療效。體內(nèi)抗肝癌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， DHAQ 納米球抗原位移植人肝癌瘤株 LTNM4 的效果明顯優(yōu)于游離 DHAQ，二者抑瘤率分別為 %和 %，腫瘤細(xì)胞增殖活性陽(yáng)性率分別為 %和 %[7]。 另有實(shí)驗(yàn) [10]以 PBCA 為囊材制備了 ACM 納米囊，并測(cè)定 LD50 及 272 其對(duì) S180 肉瘤和 P388 白血病的療效，結(jié)果表明 ACM 納米囊降低了 ACM 毒性且抗癌活性提高。對(duì)taxol 藥質(zhì)體的毒性研究表明，無(wú)論是腹腔還是靜脈注射，其毒性均為 taxol 注射劑的 1/10 左右；藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， taxol 藥質(zhì)體與注射劑的療效相 當(dāng) [12]。 三尖杉酯堿（ harringtonine, HT）是從榧屬植物中提取的具有抗癌活性的生物堿，對(duì)非淋巴性白血病療效較好，但不良反應(yīng)重，具有抑制骨髓以及消化道反應(yīng)等毒性作用。以納米載藥系統(tǒng)輸送藥物則有利于治療細(xì)胞內(nèi)感染。 采用乳化聚合法制備得到慶大霉素（ gentamicin, GM） PBCA 納米粒，平均粒徑 ，載藥量 %。原因可能是由于納米粒具有明顯的 RES 靶向性，可使肝、脾等組織中藥物濃度提高，而 RES 正是 一些細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)菌感染的中心部位，另外納米球?？梢源龠M(jìn)細(xì)胞攝取，使胞內(nèi)藥物濃度大大增加 [16]。肺隱球菌疾病模型鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量（ 關(guān)于AMPHB 納米球的腎損害有人作了進(jìn)一步研究。由此可見(jiàn)AMPHB 脂質(zhì)納米球顯著降低 AMPHB 的中毒性腎損害作用 [1719]。除與 AIDS 的發(fā)病機(jī)理有關(guān)外，巨噬細(xì)胞還是 HIV 的轉(zhuǎn)運(yùn)工具，例如胎盤(pán)巨噬細(xì)胞很可能是 HIV 母嬰傳播的最主要細(xì)胞類(lèi)型。在急性感染細(xì)胞，納米粒組濃度為 1nmolL1 和 例如包蟲(chóng)病是一種嚴(yán)重危害人體健康的寄生蟲(chóng)病，分為囊性和泡狀兩種。kg1 抗肝包蟲(chóng)病的效果與口服游離阿苯噠唑 1500 mg結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噴他脒納米粒的半數(shù)有效量（ ED50）為 由此可見(jiàn)，納米藥物為寄生蟲(chóng)病的化療開(kāi)辟了新途徑。納米給藥系統(tǒng)具有獨(dú)特的藥物保護(hù)作用和控制釋放特性，能在一定程度上克服上述缺點(diǎn)，從而使該類(lèi)藥物的實(shí)驗(yàn)藥 效學(xué)特征和臨床療效得以充分發(fā)揮。以 BCA 為單體材料，采用乳化聚合法得到平均粒徑 101nm 的 INS 納米囊，給糖尿病大鼠單次皮 下注射后，降糖作用明顯，且隨劑量增加作用增強(qiáng)，具有明顯的劑量依賴(lài)性，藥效最長(zhǎng)可持續(xù) 7 天，而 INS 注射液降糖作用僅持續(xù) 8h； 3天給藥一次的降糖作用可接近 1 天 3 次常規(guī)的用藥療效，表明 INS 納米囊可以明顯延長(zhǎng) INS 的降糖作用時(shí)間，藥效優(yōu)于相同劑量的 INS 注射液 [24]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相同劑 275 量時(shí) PEGPHDCA 納米粒的抑瘤率高達(dá) %，作用明顯強(qiáng)于游離型 TNFα 和 rHuTNFα 的 PHDCA納米粒（二者抑瘤率分別為 %和 %），而且動(dòng)物容易耐受，未 出現(xiàn)明顯體重減輕。例如 INSPACA 納米粒給糖尿病大鼠單次灌胃，兩天后起效，血糖水平可降低 50%~60%，劑量為 Aboubraker[26]等 制備的 INSPIBCA 納米?？诜蟮玫筋?lèi)似結(jié)果。又 如 Vranckx[28]等制備的鮭魚(yú)降鈣素 (salmon calcitonin, sCT)納米囊，經(jīng)大鼠灌胃后，絕對(duì)生物利用度高達(dá) 40%，降血鈣活性是同劑量靜脈注射活性的 45%。理想的滴眼劑應(yīng)使藥物在眼局部均勻分布，并且較長(zhǎng)時(shí)間滯留。采用乳化聚合法制備了載有不同濃度（ 2%~6%）匹魯卡品的 PBCA 納米粒（粒徑 276 100nm~300nm），以藥物水溶液為對(duì)照，給眼內(nèi)壓增高的家兔眼局部用藥后，對(duì)眼無(wú)刺激性，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低，作用維持時(shí)間比匹魯卡品非納米制劑顯著延長(zhǎng)，并且藥物濃度越低，延長(zhǎng)作用越明顯；藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，納米粒能顯著增加藥物的藥時(shí)曲線下面積（ AUC），延長(zhǎng) t1/2 和減小消除速率常數(shù)（ Ke），表明藥效學(xué)的變化可能由藥動(dòng)學(xué)規(guī)律的改變而引起 [30]。用三硝基苯磺酸誘導(dǎo)大鼠炎性腸道疾病模型，分組分別灌胃咯利普蘭納米粒和咯利普蘭溶液，每天 1 次連續(xù)服用 5 天，觀察并比較兩種制劑的療效和副反應(yīng)。同時(shí)腸吸收減少，藥物局部抗炎作用延長(zhǎng)，而不良反應(yīng)明顯減輕 [31]。 碳原子在單體狀態(tài)幾乎無(wú)生物學(xué)效應(yīng)，但由 60 個(gè)碳原子形成的納米級(jí) C60 則有抗氧化、抗衰老和細(xì)胞保護(hù)作用。藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量和速度愈高，即生物利用度提高，才有可能達(dá)到藥物發(fā)揮療效所需的血藥濃度。 肽類(lèi)和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物：這 類(lèi)藥物分子量較大，在胃腸道內(nèi)易被胃腸道蛋白酶降解，故口服難以吸收，生物利用度極低，臨床多采用注射給藥。 CyA 油溶液吸收差，口服劑量高達(dá) 10mg黎洪珊 [35]等以 溶媒 非溶媒法制備了 CyA 聚乳酸納米粒膠體和納米囊膠體，粒徑分別為 和。 %，維持 50%左右降血糖水平 2h，而同法給予的 INS溶液、生理鹽水和空白納米脂質(zhì)體組均無(wú)降血糖作用，初步證實(shí)納米脂質(zhì)體對(duì) INS 活性有一定的保護(hù)作用，并可以促進(jìn) INS 小腸吸收 [36]。 2．吸收機(jī)制 關(guān)于胃腸道攝取和吸收納米粒的部位與機(jī)制，研究者們長(zhǎng)期以來(lái)持有不同觀點(diǎn)。 膜上皮細(xì)胞（ membraneous epithelial cells, M 細(xì)胞），又稱(chēng)微皺褶細(xì)胞，是覆蓋在腸道淋巴小結(jié)表面的一群特殊的上皮細(xì)胞。s patches 的濾泡上皮主要由上皮細(xì)胞和 M 細(xì)胞構(gòu)成， M 細(xì)胞 的微絨毛細(xì)短而不規(guī)則，其基底面質(zhì)膜內(nèi)陷形成一較大的穹窿狀凹腔，凹腔內(nèi)含有一至多個(gè)淋巴細(xì)胞。例如 Wells[39]等認(rèn)為腸內(nèi)巨噬細(xì)胞與粒子的吸收有關(guān)； Jani[40]等發(fā)現(xiàn)聚苯乙烯（ polystyrene）納米粒可以經(jīng)絨毛上皮吸收； Hillery[41]等提出 Peyer39。 PACANP 經(jīng)鼠回腸直接用藥后，分別于 10min、 20min、 30min、 45min、 60min 和 90min 取腸非濾泡粘膜和濾泡粘膜（即 Peyer39。粘液、 M 細(xì)胞、臨近 M 細(xì)胞的腸上皮細(xì)胞和淋巴管的碘含量在 10min 時(shí)顯著增加，分別提高 77%、 366%、 70%和 59%，隨后有所下降， 60min 和 90min 時(shí)又略有升高。對(duì)納米粒進(jìn)行表面修飾能促進(jìn)粒子的吸收。m 的 PLGA 微球，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 100nm 的粒子可大量聚集于 Peyer39。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的血藥濃度和 AUC（ h 和 粒徑為 50nm， 500nm 和 1181。納米粒的吸收也受到粒子表面性質(zhì)的影響，表面疏水性越強(qiáng)，吸收率越高。 Radwant 等 [46]制備了載有胰島素的PECA 納米囊（ INSPECANP），并加上各種吸收促進(jìn)劑，給糖尿病大鼠灌胃后使血糖水平顯著降低。 16h） β 環(huán)糊精（ 31h177。 （ 3）生理因素 Seifert 等 [47]研究了年齡對(duì)聚苯乙烯納米粒吸收的影響，結(jié)果幼鼠（ 6~8 周齡）吸收較少，青年鼠（ 5 月齡）吸收程度大 幅度提高，老齡鼠（ 9 月齡）則吸收有所下降。例如，對(duì)活性藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的前體藥物，濃集于靶部位并代謝為活性化合物。 1．被動(dòng)靶向 納米粒進(jìn)入血液循環(huán)后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ RES）吞噬而被動(dòng)靶向于 RES。當(dāng)粒徑足夠?。?100nm~150nm），表面帶疏水基團(tuán)時(shí)，納米?？珊芸熳匝呵宄?dāng)顆粒表面帶親水基團(tuán)時(shí)，則被 Kupffer 細(xì)胞攝取的過(guò)程延緩。乙型肝炎的預(yù)防和治療一直是醫(yī)藥界的難題。經(jīng)小鼠尾靜脈注射后 15min，即有 %集中在肝臟，是 VACV 水針劑 %分布量的 倍； VACVPBCA 納米粒腎臟分布量為 %，而 VACA 水針劑腎臟分布量高達(dá) %，提示 PBCA 納米粒腎臟分布量明顯降低，呈現(xiàn)良好的肝靶向性。將抗病毒藥定向輸送到巨噬細(xì)胞， 281 能使藥物充分發(fā)揮作用，從而減小劑量，降低毒性作用。有報(bào)道 [52]將載有阿霉素（ Adr）的 PBCA 納米粒（ AdrNP）和游離 Adr（ FAdr）給荷肝腫瘤大鼠經(jīng)肝動(dòng)脈灌注用藥，比較二者體內(nèi)的分布情況。氟尿嘧啶（ 5Fu）藥質(zhì)體給予動(dòng)物后，藥物主要濃集于肝臟，血藥濃度較低，而 5Fu 水針劑組，肝臟的藥物濃度較低，說(shuō)明該藥質(zhì)體亦具有良好肝靶向性。由此可見(jiàn)，聯(lián)合使用熱療能夠提高脂質(zhì)體對(duì)腫瘤組織的選擇性，有利于增強(qiáng)藥物療效。 喜樹(shù)堿（ camptothecin, CA）是從我國(guó)喜樹(shù)中提取的有抗癌活性的生物堿。 CyA 聚乳酸納米粒經(jīng) Brij7 Myrj53 和 Myrj59 三種表面活性劑修飾后，經(jīng)體外試驗(yàn)證明，可明顯減少小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的攝取 [57]； % Poloxamine 908 修飾納米粒則可使肝臟攝取從 75%降至13%；用 Poloxamer188 包封聚甲基丙烯酸甲酯（ polymethylmethacrylate, PMMA）納米球，靜注后 30min，巨噬細(xì)胞的吞噬從 85%降到 38%； PEG 修飾的納米?？雇淌尚Ч麅?yōu)于普洛沙姆；用乙二胺的非離子型聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物包封粒徑 60nm 的聚苯乙烯納米球，經(jīng)兔血液循環(huán)不被肝、脾、骨髓組織明顯攝取。納米顆粒與單克隆抗體連接也是實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向行之有效的方法。 更值得一提的是納米載藥系統(tǒng)的腦靶向作用。納米膠體粒子可以利用這些生化轉(zhuǎn)運(yùn)系 283 統(tǒng)向 CNS 輸送藥物。所有的對(duì)照組，包括 dalargin 溶液、吐溫 80、 PBCA 納米粒，未包衣的 dalargin 納米粒， dalargin 與納米?；旌衔镆约叭叩幕旌衔铮串a(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 [59]。 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納米粒也可載帶抗腫瘤藥透過(guò) BBB。g將 FUdR 酯化得到前體藥物 DOFUdR，并采用薄膜 超聲分散法制備藥質(zhì)體，平均粒徑 76nm，載藥量 %。g與之不同，吐溫 80 促進(jìn)納米粒子進(jìn)入 CNS 則是部分依賴(lài)于吐溫 80 誘導(dǎo) BBB 通透性增加； Poloxamine 908 修飾的 PHDCA納米粒則不能增加腦組織藥物濃度，可能由于該粒子不能與 BBB 的細(xì)胞發(fā)生相互作用 [63]。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)對(duì)包衣或未包衣納米粒被鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞（ RBE4）攝取的情況進(jìn)行了比較，納米粒采用右旋糖酐異氰硫酸鹽熒光（ FITCdextran 70000）標(biāo)記。結(jié)果吐溫 80 包衣納米粒的攝取程度最高（與未包衣納米粒相比 300%），攝取速度最快。EL， Cremophor174。另外可能存在的機(jī)制：納米粒使腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接打開(kāi)，藥物以游離狀態(tài)或納米粒形式穿過(guò) BBB；吐溫 80 能夠抑制泵系統(tǒng)，特別是 P糖蛋白，防止穿過(guò) BBB的藥物被泵回血流 [66]。此外，納米顆粒入血后大量被 RES 很快攝取，血濃迅速下降，隨后藥物自納米顆粒緩解釋放重新入血，這種“藥物貯庫(kù)”機(jī)制也可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。給小鼠靜注后， 15min 即有 % HCPT 聚集于肝臟，改變了藥物的體內(nèi)分布；家兔靜注后的血藥濃度 時(shí)間曲線符合二房室藥動(dòng)學(xué)模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為： Vc=， t1/2β=， CL=h1，而 DHAQ 普通針劑的參數(shù)分別為 、 和 由于 PEG 的長(zhǎng)鏈在脂質(zhì)體表面形成空間位阻和親水保護(hù)層，能阻止 RES 對(duì)脂質(zhì)體的識(shí)別和攝取，因此給大鼠靜注后， t1/2α和 AUC 分別是普通注射劑的 倍和 96倍，明顯延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，使柔紅霉素能更多地到達(dá)靶部位 [70 ]。將 IMCNS 和游離 IMC 經(jīng)鼠尾靜脈注射，得到的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為： MRT，（ 177。） L（ p）； t1/2，（ 177。h1 和（ 177。 又如 CGP57813，一種 HIV1 蛋白酶抑制劑， Leroux[73]等將其載入聚乳酸和 pH 敏感甲基丙烯酸共聚物的納米粒，給小鼠靜注后，與對(duì)照組相比， AUC 增加 2 倍， t1/2 從 13min 延長(zhǎng)到 61min，表觀分布容積自 納米載藥系統(tǒng)可以作為抗腫瘤藥、蛋白質(zhì)和多肽、抗生素、 DNA 等多種藥物的有效