北醫(yī)藥物治療學-移植免疫與腎移植-全文預覽
【正文】 7 10 7 12 5 8 12 4 5 Tacrolimus不良反應 ? 高血糖 （影響胰島 β細胞，糖耐量降低 ? 腎臟毒性 ? 神經毒性 （震顫、頭痛、 運動障礙和癲癇發(fā)作） ? 高血壓 ? 高血脂 Tacrolimus安全性 ? 經 CYP3A微粒體酶系 代謝，不少于 15種代謝產物 口服避孕藥 酮康唑、伊曲康唑 ,西咪替丁 鈣通道拮抗劑 皮質醇激素 苯巴比妥 苯妥英鈉 利福平 卡馬西平 肝藥酶抑制劑 肝藥酶誘導劑 哺乳類雷帕霉素靶分子 (mTOR)抑制劑 ? 西羅莫司 sirolimus,SRL ? 又稱雷帕霉素， Rapamycin,RAPA,RPM sirolimus ? 吸水鏈霉菌培養(yǎng)液中分離得到 ? 與 PKBP結合，作用于 mTOR ? 作用機制獨特，阻斷 后期淋巴因子受體信息途徑 ,不干擾細胞因子轉錄合成 TCR IL2 受體 西羅莫司 FKBP mTORx Cdk2 增殖 阻斷后期淋巴因子信息途徑 sirolimus v IL2 mRNA IL2 蛋白 CD3 CD3 ER 鈣調神經蛋白 PIP2 v TCR IP3 PO4 NFATc NFATc NFATc [Ca2+] 增高 親環(huán)素或 FKBP 環(huán)孢素 或 他克莫司 IL2 mRNA IL2 蛋白 IL2或其他細胞因子的啟動子 IL2 受體 mTORx Cdk2 增殖 鈣調神經蛋白 NFATcFKBP 西羅莫司 CD3 CD3 sirolimus OO HOC H3HC H3HONHOOOOHCH3OHC H3OC H3C H3C H3OC H3C H3OO HC H3?三烯大環(huán)內酯類 ?高脂飲食影響吸收 ?半衰期 5763hr ?1天 1次給藥 首劑負荷量 6mg 維持劑量 2mg sirolimus ? 與 環(huán)孢素和皮質激素聯(lián)合使用 ，預防實體器官排斥反應的發(fā)生 ? 對于已發(fā)生或很可能與鈣調磷酸酶抑制劑相關的腎毒性患者，常用 RPM與 MMF或Pred聯(lián)合應用避免永久性的腎損害 sirolimus 口服液： 60ml:60mg ? 稀釋于清水或橙汁（ orange juice）中，充分攪拌后立即飲用 ? 保存于 2~8度 ? 開封后一個月內用完 sirolimus的不良反應及安全性 ? 劑量依賴性的高膽固醇和高血脂 ? 腎毒性數(shù)據(jù)不充足 ? 貧血、白細胞減少、血小板減少 ? 發(fā)熱和胃腸道癥狀 ? 電解質紊亂 ?應預防卡氏肺囊蟲肺炎和巨細胞病毒感染 ?經 CYP3A4酶系代謝，警惕藥物相互作用 抗淋巴細胞抗體制劑 ? 多克隆抗體 ? 單克隆抗體 抗淋巴細胞血清 (Antilymphocyte serum, ALS) 抗淋巴細胞球蛋白 (Antilymphocyte globulin, ALG) 抗胸腺細胞球蛋白 (Antithymocyte globulin, ATG) 抗 T細胞單克隆抗體： OKT3 抗 IL2受體抗克隆抗體：達利株單抗（賽尼派） 巴利西單抗（舒萊） 多克隆抗體制劑 ? 阻斷抗原與淋巴細胞的結合、殺滅和清除淋巴細胞，實現(xiàn)免疫抑制 清除性抗體 ? 對淋巴細胞無關的抗原（血小板、紅細胞）可發(fā)生交叉反應而導致全血象降低 ? 動物源性，易誘發(fā)“細胞因子釋放綜合征”，出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉等 ? 首劑反應 ? 強烈的免疫抑制，易造成過度免疫狀態(tài) 多克隆抗體制劑應用 ? 治療、預防急性排斥反應 ? 治療 耐激素性排斥反應 ，即激素沖擊未逆轉的排斥反應 ? 血管性排斥反應 ? Scr迅速升高或出現(xiàn)無尿 抗 CD3單克隆抗體 OKT3 ? 破壞、清除體內特異性淋巴細胞亞群 清除性抗體 ? 治療 難治性急性排斥反應 ? 術后早期腎功能不良，發(fā)生急性腎小管壞死 抗細胞因子受體單克隆抗體 抗 IL2R(抗 CD25)抗體 ? T細胞表面 IL2R的 a 亞單位結合，阻斷 T細胞增值和分化 —— 抑制性抗體 ? 預防急性期排斥反應 ? 達利珠單抗 (Daclizumab)： 重組人源化 賽尼哌 1mg/kg，術前 24hr給一次，術后每 2周給一次，共 5次 ? 巴利昔單抗 (Basiliximab)：人 鼠嵌合型 舒萊，每次 20mg，術前 2hr及術后 4d各一次 腎移植免疫抑制藥物治療 免疫抑制治療的目標 主要目標： 預防同種異源移植物由于排斥而丟失 新的目標： 防止所有急性排斥事件 ? 急性排斥事件影響長期存活率 ? 治療急性排斥花費較高 ? 急性排斥反應與死亡相關 免疫抑制治療 免疫抑制不足 免疫抑制過度 排斥、 移植腎失功 感染、腫瘤 選擇合適的免疫抑制方案，進行科學地、個體化用藥 免疫抑制藥物治療 ? 誘導治療 ? 維持治療 ? 治療排斥反應 預防 誘導治療 ? 腎移植術前或者術后 2周內使用清除性或抑制性抗體對受者進行的免疫抑制治療 ? 迅速抑制患者的淋巴系統(tǒng)，阻斷排異反應的發(fā)生 誘導治療 ? 優(yōu)點： 推遲首次排斥時間、降低發(fā)生率 推遲具有腎毒性的 CNI使用時間、減少用量 ? 缺點： 花費較大
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